PCSK9单克隆抗体降脂治疗新进展

齐 静，马淑梅

(中国医科大学附属盛京医院a.第三心血管内科，b.第一心血管内科，沈阳 110001)

目前，心血管疾病仍是导致人类死亡的主要原因之一[1]。血液循环中高水平的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)与冠心病的发生发展相关，且LDL-C水平与心血管疾病导致的死亡呈正相关[2]。临床研究表明，降低血液循环中LDL-C水平可降低心血管疾病患者主要心血管事件的发生风险，故应控制心血管疾病患者的LDL-C水平，尽量使心血管疾病高危人群的血脂达标[3]。他汀类药物是心血管疾病降脂治疗的基础药物，但对心血管疾病极高危人群部分患者的治疗效果欠佳[4]。此外，部分心血管疾病患者可出现与他汀类药物不良反应相关的症状，包括肌肉疼痛、中枢神经症状、肝功能异常、糖尿病症状等，导致他汀类药物减量使用或改用其他降脂药物均对患者的降脂效果产生影响[5]。

随着降脂药物的发展，出现了新型降脂药物——前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂，其作用机制与他汀类药物不同，具有明显的对降脂效果。PCSK9单克隆抗体可皮下注射给药，降低了口服给药漏服的概率。2015年，美国食品药品管理局批准将Evolocumab和Alirocumab两种PCSK9完全人源化单克隆抗体应用于临床降脂治疗[6]。研究显示，PCSK9单克隆抗体单独应用能够呈剂量依赖性地降低血浆LDL-C水平，与他汀类药物联合应用亦能进一步降低血浆LDL-C水平[7]。现就PCSK9单克隆抗体的作用机制、降脂效果及获益、药物不良反应等予以综述。

1 PCSK9作用机制及PCSK9单克隆抗体

2003年，PCSK9基因突变首次被发现[8]。PCSK9 位于前蛋白转化酶家族蛋白酶K亚家族的第9 位，主要在人肝脏细胞表达[9]。PCSK9通过控制肝细胞表面可循环的低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)影响LDL-C水平。LDLR可与低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)分子结合，通过内吞作用进入细胞，LDLR构象可随细胞内部pH值的降低而发生变化。LDLR与LDL-C分离后，LDL-C在细胞内被溶酶体降解，而LDLR返回肝细胞表面，继续结合血液中的LDL分子，从而大大降低了血液循环中LDL-C的水平。PCSK9与LDLR结合位点连接，提高LDLR与LDL的亲和力，导致LDLR与LDL-C紧密连接，最终LDLR、LDL和PCSK9都被降解，细胞表面的LDLR数量减少，循环中LDL-C的水平随之升高[10]。因PCSK9对LDLR具有较高的亲和性，抑制PCSK9或减少PCSK9成为非他汀类药物降脂治疗的新方向，推动了一系列作用于PCSK9药物的研发。

以PCSK9为作用靶点的药物机制可分为抑制PCSK9与LDLR结合、抑制PCSK9表达或干扰PCSK9 分泌[11]。PCSK9抑制剂与PCSK9结合阻断了PCSK9与LDLR结合，导致循环LDLR降解减少，LDL-C水平降低[12]。PCSK9单克隆抗体是目前通过抑制PCSK9降低LDL-C水平的有效药物之一，主要包括Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab等，其中由辉瑞公司研发的Bococizumab因高免疫原性以及患者LDL-C反应性的广泛差异已于2016年11月1日停止研发[13]。Evolocumab是美国安进公司研发的完全人源性单克隆抗体，现已在中国上市，每2周给药一次，每次140 mg或每月给药一次，每次420 mg。Alirocumab是再生元公司与赛诺菲公司联合开发的一种人源单克隆抗体，每两周给药一次，每次 75 mg/150 mg或每月给药一次，每次300 mg。PCSK9单克隆抗体降脂治疗的效果显著，可大幅度降低心血管事件的发生率，且安全性和耐受性好。

2 PCSK9单克隆抗体的疗效

LDL-C是动脉粥样硬化发展的重要因素，PCSK9单克隆抗体可显著降低血浆LDL-C水平，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用，甚至可缩小动脉粥样硬化斑块的体积，进一步降低心血管事件的发生风险。相比抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的传统他汀药物，PCSK9单克隆抗体开拓了降脂新视野。

2.1PCSK9单克隆抗体的降脂效果 PCSK9单克隆抗体的降脂效果强，且降脂作用更广泛。研究显示，高强度降脂方案(阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀40 mg)能够使血浆LDL-C水平降低50%，但患者对他汀类药物的反应存在差别，部分患者即使给予高强度降脂治疗，血浆LDL-C水平下降仍小于30%[14]。有研究提示，他汀类药物可引起体内PCSK9升高，影响他汀类药物的降脂效果[15]。对于他汀药物治疗LDL-C未达标或不能使用他汀类药物的心血管疾病患者，需要使用其他类型的降脂药物，如作用于PCSK9的药物。

PCSK9单克隆抗体Evolocumab以抑制PCSK9为靶点。随访11个月的针对LDL-C的长期评价开放标签研究显示，Evolocumab可使LDL-C水平在他汀类药物治疗基础上再降低61%，Evolocumab组的LDL-C平均水平为1.24 mmol/L，且LDL-C平均下降绝对值达1.89 mmol/L；Evolocumab组非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、总胆固醇和三酰甘油水平均下降[16]。 2018美国心脏协会/美国心脏病学会血胆固醇管理指南推荐，在最大耐受剂量他汀类药物联合依折麦布治疗基础上，对动脉粥样硬化性心血管疾病极高危患者可考虑使用PCSK9i[17]。

家族性高胆固醇血症(familial hypercholestero-lemia，FH)以LDL-C水平显著升高为主要特点，许多患者接受强化他汀类药物治疗或他汀类药物与依折麦布联合治疗均无法达到理想的LDL-C水平[18]。PCSK9单克隆抗体Evolocumab对FH患者的降脂作用良好。Raal等[19]对FH杂合子人群的随机对照研究发现，Evolocumab治疗12周可使FH杂合子人群 LDL-C下降约60%，且经Evolocumab治疗的LDL-C达标人数明显高于安慰剂对照组。PCSK9单克隆抗体不仅可有效治疗FH，对原发性高胆固醇血症也有明显的降脂效果。一项对已接受他汀类药物降脂治疗的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者采用Evolocumab、安慰剂和依折麦布治疗的随机对照研究显示，Evolocumab可使中等和高等强度他汀类药物治疗患者血浆LDL-C水平下降 66%～75%(每2周给药1次剂量组)，63%～75%(每4周给药1次剂量组)，且Evolocumab联合他汀类药物治疗LDL-C的达标率远远高于依折麦布联合他汀类药物治疗，约90%患者的LDL-C低于1.8 mmol/L[20]。2016欧洲心脏病协会血脂管理指南建议，合并心血管疾病或冠心病高危因素的FH患者可考虑应用PCSK9抑制剂[21]。

Alirocumab是主要针对FH和急性冠状动脉综合征人群的PCSK9单克隆抗体。一项评估Alirocumab对FH杂合子患者(均进行过最大可耐受剂量的他汀类药物治疗或加用其他降脂治疗，但LDL-C未充分控制)疗效的Ⅲ期临床试验显示，治疗24周后，Alirocumab组患者血浆LDL-C水平较基线降低57.9%，且大多数患者血浆LDL-C水平低于1.8 mmol/L[22]。另有研究发现，Alirocumab可明显降低高强度他汀类药物治疗后血脂未达标急性冠状动脉综合征患者的血浆LDL-C水平，Alirocumab治疗后4个月、12个月和48个月的血浆LDL-C平均水平分别为 1.0 mmol/L、1.2 mmol/L和1.7mmol/L，LDL-C水平均显著降低，且Alirocumab治疗组LDL-C 的平均水平较安慰剂组降低约60%[23]。由此可见，Alirocumab可在高强度他汀类药物治疗基础上降低FH杂合子和急性冠状动脉综合征患者的血浆LDL-C水平，并可在高强度他汀治疗基础上进一步降低LDL-C水平。

2.2PCSK9单克隆抗体的临床获益 PCSK9单克隆抗体的降脂效果明显，可逆转心血管疾病高危人群的动脉粥样硬化斑块，使患者从降脂治疗中获益。一项纳入968例他汀类药物治疗患者的随机对照研究发现，随机接受Evolocumab或安慰剂治疗的有症状冠心病患者，Evolocumab联合他汀类药物治疗76周后，血浆LDL-C平均水平低至0.95 mmol/L，动脉粥样硬化的体积百分比下降约0.95%，标准化动脉粥样硬化总体积降低5.8 mm3；而仅服用他汀类药物组动脉粥样硬化体积百分比未见下降(+0.05%)，且Evolocumab组诱导动脉粥样硬化斑块消退的比例较安慰剂组更高(64.3%比47.35%，P<0.000 1)，首次证明了PCSK9单克隆抗体降脂治疗可缩小动脉粥样硬化斑块体积[24]。

PCSK9单克隆抗体还可以进一步降低心血管事件的发生风险，使患者获益。临床试验证明，他汀类药物降低LDL-C水平1 mmol/L，患者发生主要心血管事件的相对风险降低23%[3]。接受他汀类药物治疗个体的心血管事件发生风险仍较高，称为残留风险。PCSK9对LDLR的调控为降脂治疗提供了重要靶点，可进一步避免他汀类药物治疗后患者发生心血管事件的残留风险[25]。多项研究显示，他汀类药物降脂治疗未达标患者应用Evolocumab及Alirocumab 降脂治疗可减少心血管事件发生[16,26-27]。PCSK9抑制剂在高风险受试者的进一步心血管研究显示，LDL-C水平仍未达标动脉粥样硬化性疾病患者使用Evolocumab降脂后，非致命性急性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉血管再生、不稳定型心绞痛等主要终点事件的住院率和心血管死亡率均下降15%[26]。针对LDL-C长期评估的开放性研究发现，Evolocumab降脂治疗1年的心血管疾病患者心血管事件的发生率仅为0.95%[16]。Evolocumab可减少心血管事件高危人群的主要终点发生风险[27]。Alirocumab 也可减少非致命性冠状动脉事件缺血性卒中的发生。随访48个月采用Alirocumab治疗的急性冠状动脉综合征后心血管结局的研究发现，Alirocumab组出现主要疗效终点事件的患者明显少于安慰剂组；此外，LDL-C≥2.59 mmol/L患者的主要终点事件下降最多[23]。由此可见，LDL-C水平越高，心肌梗死的次数越多，因此，对于病程较长或多支血管病变患者应优先考虑使用PCSK9单克隆抗体，且这些患者更能从PCSK9单克隆抗体的应用中获益。

3 PCSK9单克隆抗体在不良反应方面的优势

研究发现，PCSK9单克隆抗体降脂治疗的常见不良反应有背痛、关节痛、头痛、肌肉痉挛、四肢疼痛(总的发生率<2%)[20]和注射部位反应[6]等，但Evolocumab、Alirocumab组与安慰剂组间不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示患者对PCSK9 单克隆抗体的耐受性好。另外，Evolocumab组治疗前发现了结合抗体病例，但Evolocumab治疗后未发现新发结合抗体病例，也未检测到中和抗体[20,23]。一项探讨PCSK9抑制剂对高风险受试者LDL-C下降与Evolocumab临床安全性、有效性联系的进一步心血管研究的亚组分析显示，LDL-C小于0.5 mmol/L时，心血管死亡、心肌梗死或卒中绝对事件发生率最低；且LDL-C<0.5 mmol/L组与LDL-C>2.6 mmol/L组相比，Evolocumab停药率和严重不良反应发生率均无差异，即随着LDL-C水平的降低，心血管事件的发生风险降低，并不增加并发症的发生风险，此数据支持“LDL-C水平越低越好”的理论，并且可以安全地达到较低的水平[28]。

与他汀类药物相比，PCSK9单克隆抗体并没有增加神经认知方面的损害。2012年，美国食品药品管理局发出警告，使用他汀类药物需警惕不明原因的失忆或记忆受损的发生[29]。PCSK9单克隆抗体是新型的降脂药物，降脂效果强，更需要注意PCSK9单克隆抗体对神经认知的损害。LDL-C长期评估的开放性研究数据分析显示，Evolocumab组和标准治疗组均有神经认知不良事件发生，Evolocumab组发生率略高于标准治疗组，但发生率均低于1%[16]。随后一项评估1 024例动脉粥样硬化患者神经认知功能损害的随机对照研究表明，他汀类药物治疗基础上，接受Evolocumab和安慰剂治疗两组间随访平均19个月期间的神经认知功能的差异无统计学意义，且神经认知不良事件的发生与LDL-C水平无相关性[16,30]。另有研究显示，PCSK9功能丧失的基因突变与认知能力受损的发生亦无关[31]。Robinson等[32]对14项PCSK9抑制剂试验的集中分析显示，即使血浆LDL-C水平极低，也并不增加患者的神经认知风险。与他汀类药物相比，PCSK9单克隆抗体对患者的神经认知无明显影响。

冠状动脉粥样硬化性疾病患者多合并糖尿病，PCSK9单克隆抗体降脂过程并不影响血糖。一项荟萃分析表明，他汀类药物可诱发新发糖尿病，尤其是易患糖尿病人群(如肥胖、女性、老年、亚裔、糖尿病前期或代谢综合征患者)[33]。临床研究观察到，Evolocumab不增加基础非糖尿病患者以及糖尿病前期患者新发糖尿病的风险。Evolocumab不影响糖化血红蛋白以及空腹血糖[34]。另一项评估2 341 例心血管疾病高危患者Alirocumab安全性的随访长达78周的随机对照Ⅲ期临床研究发现，几乎所有患者均口服他汀类药物，Alirocumab组与安慰剂组新发糖尿病和血糖升高糖尿病患者比例比较差异无统计学意义[35]。可见，PCSK9单克隆抗体应用于糖尿病患者相对安全。

慢性肾脏疾病与动脉粥样硬化性心血管疾病的发展风险显著增加相关，降脂治疗需注意肾功能受损[36]。Toth等[37]的研究表明，Alirocumab能够降低肾功能受损患者[肾小球滤过率为30～59 mL/(min·1.73 m2)]的LDL-C、载脂蛋白B、非高密度胆固醇和脂蛋白A水平，Alirocumab不影响肾脏功能，故对于心血管高风险或极高风险的肾功能受损患者他汀药物治疗后LDL-C仍未达标，可以考虑加用PCSK9单克隆抗体。但对于肾小球滤过率低于30 mL/(min·1.73 m2)人群中PCSK9单克隆抗体的应用仍需进一步研究探讨。

4 小 结

PCSK9单克隆抗体可明显降低血液循环中LDL-C水平及非高密度胆固醇水平，单独使用或与他汀类药物联合应用均具有良好的降脂效果。PCSK9单克隆抗体在他汀类药物不耐受或强化降脂LDL-C仍未达标人群中的治疗效果仍明显。PCSK9单克隆抗体可降低FH和动脉硬化性心血管疾病高危人群心血管事件的发生风险，甚至逆转动脉粥样硬化斑块的体积。此外，PCSK9单克隆抗体的不良反应较少，可减少临床相关并发症的发生，且未增加患者神经认知的损坏、未提高高危人群新发糖尿病的风险、未损坏肾脏功能，具有良好的安全性及耐受性。未来PCSK9单克隆抗体有望成为抗动脉粥样硬化治疗的新选择。