中药穴位贴敷治疗原发性失眠疗效及安全性的系统评价与Meta分析

陈玉状，原嘉民，徐福平，孙 晨，杨志敏△

(1.广州中医药大学第二临床医学院，广州 510405；2.广东省中医院治未病中心，广州 510120)

失眠症是指睡眠的始发和维持发生障碍致使睡眠的质和量不能满足个体正常需要的一种状况[1]。长期失眠不仅影响日间效率、社会功能，引发焦虑和抑郁情绪，还可能降低认知功能、免疫功能，诱发或加重心脑血管疾病[2]。调查显示，29.9%～40.2%的人出现或曾出现过失眠症状，其中符合失眠症诊断标准者达6.6%～13.4%[2-3]。目前临床中应用的苯二氮卓类及抗抑郁药因不良反应明显，成瘾性及耐药性问题为患者所忌惮。中药穴位贴敷是中医传统的外治法之一，结合了中药和针灸的双重优势，于体表有关腧穴给药，无痛无创，取效便捷，具有药物治疗和穴位刺激的双重作用，为临床广泛应用。目前相关研究虽多，但试验方法和研究质量参差不齐。本研究旨在应用Meta分析的方法评价中药穴位贴敷治疗原发性失眠的有效性，以期为这一中医药特色疗法的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型 运用中药穴位贴敷治疗原发性失眠的所有随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法，文种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象 原发性失眠患者，排除由于睡眠、精神障碍及严重躯体疾病、乙醇或药物等其他医学问题引起的失眠。年龄、性别、种族、来源、证候及疾病严重程度不限。

1.1.3干预措施 中药穴位贴敷的治疗与其他非中药穴位贴敷方案对比：试验组采用中药穴位贴敷或中药穴位贴敷联合其他疗法，对照组采用除中药穴位贴敷以外的其他疗法，即包含中药穴位贴敷对比其他疗法，中药穴位贴敷联合其他疗法对比其他疗法两种对照方式。对穴位贴敷所使用的中药及取穴不加以区别，耳穴除外。

1.1.4结局指标 临床疗效、总有效率、治愈率、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分、不良反应等。

1.2排除标准 非临床试验研究(综述、临床经验、理论研究、个案分析及动物实验等)；非RCT试验、无对照试验或历史性对照试验；一稿多投或重复发表文献；质量差、报道信息太少或数据无法利用的文献；同一团队数据雷同文献(纳入雷同文献中方法学质量较高者)。

1.3检索策略 计算机检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)和维普咨询中文期刊服务平台(VIP)等，检索时间为各数据库建库至2017年10月。检索策略采用主题词和自由词结合的方式，经过反复预检后确定，并辅以手动检索，必要时从参考文献溯源检索。英文检索词：sleep disorder(OR sleeplessness OR insomnia OR sleep initiation and maintenance disorders) (in full text)，acupoint application(OR acupoint paste OR acupoint sticking therapy)(in full text)，Random。中文检索词：睡眠障碍/失眠/不寐/入睡困难/睡眠不足，穴位贴敷/穴位敷贴/中药贴敷/中药敷贴/穴位贴药/穴位敷药，随机。

1.4文献筛选 对所有获得文献进行论文题目查重，根据预先制订的纳入和排除标准进行文献初筛，通过阅读文题和摘要排除明显与纳入标准不符的文献后，对可能符合的文献逐一浏览全文，复核纳入和排除标准确认是否纳入。以上步骤均由2名评价人独立进行并交换意见，确认结果，如遇分歧，通过讨论或请求第三方解决。

1.5资料提取 2名评价人采用自制资料提取表对根据纳入和排除标准确认合格的文献进行资料提取和收集，提取的资料内容包括：基本信息、纳入研究合格性的数据、研究特征(方法、对象、干预措施、结局指标等)及方法学部分等。2名评价人严格独立交叉进行，提前进行培训，如遇分歧，通过讨论或请求第三方解决。如研究报道的资料不全，需进一步通过电话或邮件联系原作者获取具体资料。

1.6纳入研究的方法学质量评价 采用Cochrane Handbook 5.1.0推荐使用的研究质量评价标准：偏倚风险评估工具。评价内容包括以下7个方面： 随机分配方法，分配方案隐藏，对治疗方案实施者和研究对象采用盲法，对研究结果评价者实施盲法，结果数据的完整性，选择性报道结果，其他偏倚来源。各个维度评价结果用“low risk”表示低度偏倚，“high risk”表示高度偏倚，“unclear risk”表示缺乏相关信息或偏倚情况不确定。质量评价由2名评价人独立进行并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或请求第三方解决。

1.7统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件录入数据进行统计分析各结局指标。对纳入研究的临床异质性和方法学异质性进行分析，采用 检验评价各研究间的统计学异质性。检验水平α=0.1；当P≥0.10，I2≤50%时，表明各研究间统计学异质性较低，可采用固定效应模型进行分析；当P<0.10，I2>50%时，表明各研究间异质性较高，可进行亚组分析，并分析其异质性来源，若无明显临床异质性，可谨慎采用随机效应模型进行Meta分析。合并数据类型若为二分类变量，效应值采用OR及其95%CI，若为连续性变量，效应值则采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。使用漏斗图来评价主要结局指标(临床有效率)的发表偏倚，使用敏感性分析来评价结果可靠性。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检出文献639篇，去除重复文献338篇，阅读文题与摘要排除重复发表及不符合纳入标准的文献149篇，浏览全文排除文献139篇，最终纳入13篇文献[4-16]。其中1篇文献[11]设置2个对照组，按照2个RCT试验数据处理，计为14个RCT，共纳入1 277例患者，均为中文文献。文献筛选流程图见图1。

2.2纳入研究的基本特征 纳入13篇文献中，其中1篇文献[11]分为3组，分别是穴位贴敷组25例，针刺组25例，夜交藤免煎颗粒组25例，结合专家意见按照2个RCT进行处理，因此，实际共纳入患者1 277例，其中试验组642例，对照组635例，均未成年慢性失眠患者。其中1篇文献[7]男女数量未说明。除1项研究[14]仅列出基线数据外，其他13项研究中均检验年龄、性别、病程基线齐同。干预措施方面，9项研究[4，5,7,9,11，13-16]试验组仅采用穴位贴敷疗法，4项研究[6，8，10，12]为穴位贴敷联合其他疗法研究。3项研究[5，13，15]报道了治疗后的随访时间及复发情况。纳入研究基本情况见表1。

图1 文献筛选流程

图2 偏倚风险总览

2.3纳入研究的方法学质量评价 根据Cochrane Handbook 5.1.0推荐使用的研究质量评价标准对所有纳入文献进行质量评价。(1)随机分配方法：所有纳入文献均为RCT，5项研究[8，10，13-14，16]只提及随机，未说明具体方法，7项研究(6篇文献)[5-6，9，11-12，15]采用随机数字表法，2项研究[4，7]按照就诊顺序随机。(2)分配方案隐藏：仅4项研究(3篇文献)[11-12，15]采用不透明信封法进行分配隐藏，其余研究未说明。(3)对治疗方案实施者和研究对象采用盲法：仅1项研究[15]实施双盲法，3项研究[5,9,12]实施单盲法。(4)对研究结果评价者实施盲法：仅3项研究[11,15]采用结局盲法。(5)结果数据的完整性：5项研究[5，7，9，12，15]研究出现数据脱落，均未做意向性分析。(6)选择性报道结果：14项研究(13篇文献)[4-16]均未提供详细信息证明报道了预先设计的全部测量指标，均不清楚是否有选择性报道结果。(7)其他偏倚来源：1项研究[8]提及试验组所用安神贴来源于药厂提供，另1项研究[14]只提供基线数据未做统计学检验，其余研究其他偏倚风险不明，见图2、3。

图3 纳入文献偏倚风险分览

2.4Meta分析结果

2.4.1总有效率及以干预措施不同为亚组的Meta分析 研究共纳入患者1 277例，试验组642例，对照组635例。异质性检验ChI2=23.77，P=0.03，I2=45%，表明研究间异质性不明显，故可采用固定效应模型合并分析：中药穴位贴敷为主的试验组与对照组相比能明显提高临床有效率[OR=3.33，95%CI(2.40，4.60)，P<0.01]。以干预措施不同为亚组的Meta分析按对照组干预措施不同分为4个亚组，分别为中药穴位贴敷与常规西药的比较、中药穴位贴敷与安慰剂贴敷的比较、中药穴位贴敷与针刺/耳穴组的比较、中药穴位贴敷与口服中药方的比较。鉴于各研究间存在临床异质性，均采用随机效应模型。其中5项研究[4，10，13-14，16]共计644例患者报道了中药穴位贴敷与常规西药治疗原发性失眠的总有效率，结果显示，中药穴位贴敷治疗失眠疗效优于常规西药[OR=3.61，95%CI(2.17，6.02)，P<0.01]；3项研究[5，12，15]共计188例患者报道了中药穴位贴敷与安慰剂贴敷治疗失眠的总有效率，结果显示，中药穴位贴敷治疗失眠疗效明显高于安慰剂贴敷[OR=7.32，95%CI(1.87，28.65)，P=0.004]；3项研究[6，9，11]共计229例患者报道了中药穴位贴敷与针刺/耳穴治疗失眠的总有效率，结果显示，中药穴位贴敷治疗失眠疗效与针刺/耳穴疗效差异无统计学意义[OR=1.11，95%CI(0.53，2.31)，P=0.780]。3项研究[7-8，11]共计241例患者报道了中药穴位贴敷与口服中药方治疗失眠的总有效率，结果显示，中药穴位贴敷治疗失眠疗效高于口服中药方[OR=4.10，95%CI(1.86，9.02)，P<0.01],见图4。

表1 纳入研究的基本情况

-：无数据；T：试验组；C：对照组；①：临床有效率；②：PSQI评分

图4 两组以对照组不同治疗方案为比较的Meta分析

2.4.2以干预时间长短为亚组的Meta分析 按干预时间长短分为3个亚组，分别为干预时间小于1个月、等于1个月、大于1个月。其中4项研究(3篇文献)[9，11，16]共计297例患者报道了试验组与对照组干预时间小于1个月的总有效率，结果显示，试验组与对照组疗效差异无统计学意义[OR=1.82，95%CI(0.66，5.03)，P>0.05]；7项研究[4-8，13-14]共计790例患者报道了试验组和对照组干预时间等于1个月的总有效率，结果显示，试验组疗效优于对照组[OR=3.68，95%CI(2.30，5.89),P<0.01]；3项研究[10，12，15]共计215例患者报道了试验组与对照组干预时间大于1个月的总有效率，结果显示，试验组疗效优于对照组[OR=6.00，95%CI(1.42，25.29)，P<0.05]。

2.4.3PSQI评分改善情况 10个RCT(9篇文献)[4-7，9，11-12，14-15]报道了PSQI评分改善情况，共纳入666例患者，试验组337例，对照组329例。异质性检验显示ChI2=99.12，P<0.01，I2=91%，表明研究间具有较高的异质性，故采用随机效应模型合并分析，结果显示中药穴位贴敷能够降低PSQI的评分[OR=-1.77，95%CI(-2.82，-0.71)，P<0.01]，中药穴位贴敷能够改善原发性失眠患者的睡眠质量。

2.4.4发表偏倚 以临床有效率为结局指标，14项研究的漏斗图基本对称，说明发生偏倚的影响程度较小，结论基本可靠，但漏斗图基底低，提示存在偏倚可能与纳入研究样本量小、方法学质量偏低、研究尺度不同导致干预措施的强度不同有关，见图5。

图5 漏斗图分析

2.4.5不良反应 所有纳入研究中仅有3篇[9，12，14]报道了不良反应发生情况，其中1篇[14]报道西药组用药后出现不良反应15例(44%)，中药穴位贴敷组出现不良反应2例(6.25%)，且未发现皮肤过敏者。1篇[9]报道试验组和安慰剂组共出现3例皮肤轻度过敏，另1篇[12]报道治疗前后均未发现不良反应。

3 讨 论

3.1机制探讨 经络理论是穴位贴敷的理论根基。《灵枢·海论》有言：“十二经脉者，内属于府藏，外络于支节”，经络是人体气血运行的重要通道，是沟通人体上下表里的一个独特的系统。内病外治是中医治疗特色之一，外治法大家吴师机在《理瀹骈文》中对药物外治机理进行了深刻阐述:“外治之理，即内治之理，外治之药，亦即内治之药，所异者法耳”。中药穴位贴敷是在中医经络学说的指导下，于体表有关腧穴给药，不仅能有效刺激穴位，激发经气，疏通气血，从而纠正脏腑、阴阳、气血的偏盛偏衰，达到扶正祛邪的目的，同时可借经络通道而使药物由皮毛而入内脏，直达病所而受捷效[17]。目前中药穴位贴敷广泛应用于呼吸系统[18]、消化系统[19]、内分泌系统[20]、心血管系统[21]、神经系统[22]、肝胆系统[23]、生殖系统疾病[24]的治疗中。现代医学研究认为，不仅是药物的生物效应功能和药量的综合作用，更是经络穴位对药的吸收反应和扩大药效的生理扩增作用，即药物透皮吸收和经络系统对人体调节的双重效应。其作用机制主要包括3个方面：(1)穴位刺激与调节作用；(2)药物吸收后的药效作用；(3)两者的综合叠加作用[25]。

3.2结果分析 通过Meta分析，两组总有效率差异的比较有统计学意义，且从图5可以发现漏斗图对称性尚可，说明发生偏倚的影响程度较小，结论基本可靠，据此可认为以穴位贴敷疗法为主治疗失眠的临床疗效优于对照组。本研究结果说明，PSQI评分改善情况两组比较差异有统计学意义(P<0.01)，说明中药穴位贴敷治疗失眠的PSQI评分改善情况更佳。但研究间尚存在一定的异质性，应根据干预措施和干预时间不同进行分析。

3.2.1对照组干预措施 以对照组不同治疗方案为比较的亚组分析显示：(1)试验组临床有效率与西药对照组比较有明显差异，提示穴位贴敷在临床有效率方面优于对照西药。(2)试验组临床有效率与安慰剂对照组比较差异有统计学意义，提示穴位贴敷在临床有效率方面优于安慰剂对照。(3)试验组临床有效率与针刺/耳穴对照组比较差异无统计学意义，提示穴位贴敷在临床有效率方面与针刺/耳穴疗效相当。(4)试验组临床有效率与口服中药对照组比较差异有统计学意义，提示穴位贴敷在临床有效率方面优于对照组口服中药。但考虑本分组过细导致每组的入组文献较少，并且针刺/耳穴对照组纳入研究过少，口服中药方剂不一，并且目前可纳入的文献质量相对偏低，该结论还需进一步研究证明。

3.2.2干预时间 以干预时间为亚组的Meta分析结果显示，干预时间小于1个月时两组疗效无明显差异，干预时间等于1个月试验组疗效优于对照组，干预时间大于1个月时试验组临床有效率明显优于对照组。由此可见，干预时间1个月以上才会体现出明显的优势，提示穴位贴敷起效时间相对较长。

3.2.3不良反应 不良反应可获得数据文献仅有3篇，已获得数据结果表明穴位贴敷最常见的不良反应是接触性皮肤过敏。相对于西药及其他治疗方式不良反应少，但鉴于其他10篇文献未报道不良反应，尚不能为其提供足够证据，还有待进一步研究证实。

3.3结果的局限性和不足 Meta分析结果的可靠性必须基于高质量的RCT，但是由于本研究存在一定的不足，如文献检索的局限，未纳入未发表的文献等，均可影响纳入研究的质量和范围。本文纳入文献质量普遍偏低，影响上述结果的可靠性和真实性，总结原因如下：(1)未具体说明随机方法、随机分配方案隐藏；(2)样本量较少，未进行样本量估算；(3)盲法实施不严谨；(4)退出及失访数据未进行意向性分析等，影响了疗效的结局评价，降低了系统评价的推荐等级和证据强度，同时证候分型比较多，贴敷药物及取穴不同导致临床异质性较高。此外，鉴于大多数研究治疗时间偏短，可能造成疗效尚未体现，多数研究只局限于近期疗效的观察，缺乏对患者的远期随访，对中药穴位贴敷治疗原发性失眠的长期疗效和安全性缺乏相关评价。

综上所述，本系统评价显示中药穴位贴敷治疗原发性失眠能明显提高临床有效率，但鉴于本研究纳入的文献方法学和报道质量均较低，且样本量偏小，上述结论仍需高质量的多中心大样本随机双盲对照试验以明确中药穴位贴敷治疗原发性失眠的确切疗效和安全性。