局部进展期直肠癌的新辅助治疗现状

张日光，阳柳，陈绍俊＊，陈海辉

1.广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545000；2.广西省柳州市中医医院肿瘤科，广西 柳州 545000

最新的美国国立综合癌症网络关于直肠癌诊治方面的指南表示[1]，将应用氟尿嘧啶的基础放化疗作为局部进展期直肠癌新辅助治疗的标准方案，该方案来自于Sauer等[2,3]的研究，其结果表明该方案能够显著降低手术之后局部病变的复发率，且对疾病的转移率和总体的生存率没有影响。近几年来，新型化疗药物的研制和手术之前影像学的精准分期的广泛应用给新辅助治疗带来了新的治疗途径和治疗方向，因此对于当前治疗方案的重新审视和改进成为研究的热点问题[4]。本次研究将对进展期直肠癌的新辅助治疗的适应症进行重新审视，将新辅助治疗方案进行完善和延伸，将新辅助治疗的疗效评价具体化，将新辅助治疗与等待观察策略联系起来共同改善疾病的预后，以及其他热点的问题做一综述，如下。

1 新辅助治疗适应症的重新审视

综合2017年的美国国立综合癌症网络指南对于TNM分期在I期-II期的患者建议其应用新辅助放化疗的方式进行治疗，但欧洲临床肿瘤学会指南注重细节，如在进行手术之前MRI对肿瘤浸润的深度和淋巴结的数量，只是对MRI评级是中高危直肠癌的患者建议其使用新辅助放化疗对直肠癌进行治疗。然而，指南对于适应症标准的建议上有很多挑战，众人所说纷云，很难得到最终定义。

在2004年Sauer[5]等通过研究发现，有18%的T1-2N0期的患者因各种原因被误诊成具有高复发风险的患者而接受了新辅助放化疗的治疗，这就说明仅仅是通过TNM分期来区分患者是否需要进行新辅助放化疗的标准不准确，即使是在手术之前分期准确的患者中也有一小部分的病理分型是低分化的肿瘤，应用新辅助放化疗只会耽误患者的治疗，而实际上患者在进行放化疗时体内的肿瘤细胞仍然在复制。对于严重的患者直接进行手术治疗，在手术之后局部的复发率仅为7.9%，这就说明对于直肠癌T3N0期的患者应用新辅助放化疗治疗的效果较差，不如直接进行手术切除。Merkel等[6,7]的研究结果表明，对于环周浸润深度不足5 mm的直肠癌患者治疗时，采用全直肠系膜切除术在手术之后5年内局部复发率仅有7%。通过以上文献能够看出，对于T3N0期的患者手术之前应用新辅助治疗对于术后局部复发率的影响有局限性，因此对于该时期的患者是否应用单纯新辅助化疗来替代新辅助放化疗成为研究热点。通过结合MRI，对局部复发高危险因素进行筛查和新辅助放化疗适应症标准的发展方向进行定义，这也使得患者在获得最大的治疗效益时，承担较小的副作用。

2 进展期直肠癌新辅助治疗方案的延伸

通过应用卡培他滨口服液或者同时联合其他化疗药物来增加现有方案对于进展期直肠癌的治疗效果，以及通过对一部分的患者采用单纯的新辅助化疗来验证是否能够取代新辅助放化疗的治疗。

2.1 长程放化疗方案的改进

2.1.1 口服卡培他滨 对于进展期直肠癌的患者病理完全缓解率和手术之后复发率的改善中应用卡培他滨的效果和注射5-FU的效果相差无几，而应用卡培他滨之后，能够提高患者5年内的总体生存率，有效降低手术之后患处向远处转移的发生。

2.1.2 奥沙利铂 通过既往文献的查阅可以看出，奥沙利铂对于局部进展期直肠癌患者应用新辅助治疗之后，病理完全缓解率、手术之后局部的复发率以及没有产生其他疾病的生存率有了明显的影响，应用奥沙利铂会增加副作用的产生。有相关研究发现，5-FU联合奥沙利铂能够有效降低患者手术之后局部的复发率，提高手术之后3年内的无病生存期。通过汪建平团队的研究[8]能够看出，应用mFOLFOX6联合放疗的局部进展期直肠癌患者的临床病理完全缓解率明显提高。值得注意的是，当前临床上研究的重点在于治疗之后的总体生存期，虽然少数研究证明奥沙利铂能够提高临床病理完全缓解率，但是对于总体生存率方面的研究缺少有力的证据，相较于传统的方法，该方案没有优势。

2.1.3 靶向药物 和标准的新辅助放化疗方案进行治疗的患者相比，应用西妥昔单抗体（表皮生长因子受体抑制剂）联合标准的新辅助放化疗方案进行治疗的患者的病理完全缓解率较低，而两组患者手术之后3年内的无病生存率没有显著差异。

2.2 单纯短程放疗 标准的新辅助放化疗方案在当前的指南中被优先于短程放疗应用于局部进展期直肠癌的患者中，相较于短程放疗，标准的放化疗方案提高了R0切除率，降低了患者手术后的局部复发率。但是对于局部较差，或者有严重并发症以及不能耐受标准放化疗的患者，选择短程放疗较好。短程放疗能够为基础情况较差的患者提供治疗，从而获得根除肿瘤的治疗机会，对于该种患者需要选择短程放疗。

2.3 单纯化疗替代标准放化疗 由于长期进行放疗导致的副作用较多，目前研究试图对患者进行准确的分级，对于低危组的患者可以只采取新辅助化疗的方式进行治疗。美国阿拉巴马大学研究为了验证单纯的新辅助化疗能否代替标准的新辅助放化疗。

3 新辅助治疗效果的评价

生物标记和新辅助治疗：微卫星不稳定是指由于错配修复系统的缺陷导致基因组中简单的序列的丢失或者是序列增加，Ribic等[9]和Sargent等[10]分别建立研究，直肠癌MSI独立影像以5-FU为基础的标准新辅助放化疗，对于肿瘤表现为MSI的患者应用5-FU反而会影响患者的总体生存率。该方法已经应用在多种肿瘤的化疗耐药性筛选当中，以及手术之后预测患者是否会复发，并且已经取得了一定的成功，通过预见基于组学的多基因、多信号通路联合检测的发展前景，为生物标记研究的发展提供依据。

4 新辅助治疗和等待观察策略

等待观察策略最初是由Habr-Gama[11]提出来的，通过他的实验结果表明，等待观察策略能够让经过新辅助治疗的患者得到持续的临床完全缓解，在避免手术发生高风险危害的同时，将手术之后患者的总体生存率和无病生存率提高。结合肠镜检查、经肛门超声以及MRI评价，能够最大可能的减少对于临床完全缓解期的误判，对于获得临床完全缓解期的患者，能够降低手术之后局部复发率。

5 其他热点问题

5.1 新辅助治疗和手术的间隔 最新研究发现，间隔6周的治疗周期不足以让肿瘤细胞退缩，采用大于7周的间隔时间，在不增加手术之后并发症的产生率的条件下，能够提高临床完全缓解期，新辅助治疗与手术时间的间隔有了延长的趋势，未来研究的热点在于延长手术间隔时间是否会对患者远期的生存有影响。

5.2 二甲双胍与新辅助治疗 Garrutt[12]等的研究结果显示，服用二甲双胍能够提高直肠癌合并糖尿病患者的总体生存率。目前大量的研究提示，二甲双胍能够降低乳腺癌、胰腺癌和直肠癌手术之后的复发率。

多种新型化疗药物和多基因检测技术等的发展和应用，极大的改善了局部进展期直肠癌患者的预后效果，虽然还没有确切的标准提出，但有关研究却呈现逐年增加的趋势，未来的研究成果或将成为开辟新标准的基石。