肺结核并发静脉血栓栓塞症二例报告并文献复习

张杰 季颖群

作者单位：116011 大连医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

结核病是严重危害人类健康的主要传染病之一，是我国一直以来重点防治的疾病之一；静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)也是一种发病率和死亡率均较高的疾病，包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)。近年来，关于肺结核或肺外结核并发VTE的报道逐渐增加[1-4]。本研究报道2例肺结核并发VTE患者，并对相关国内外文献进行复习和讨论。

病例资料

例1男，83岁，于2015年4月20日入住大连医科大学附属第一医院。患者反复咳嗽、咳痰伴活动后气促10年，未进行系统诊治；1周前上述症状加重伴发热，最高体温39.5 ℃，无畏寒、寒战，无咯血、盗汗，无胸痛。于大连医科大学附属第一医院门诊行胸部CT检查(2015年4月16日；图1，2)，显示双肺多发囊状透亮区，局部呈蜂窝状改变，右肺大片渗出，右侧少量胸腔积液，给予“哌拉西林-舒巴坦”静脉输液治疗(2.5 g/次，1次/12 h)4 d，症状未减轻。既往：胃大部切除术后41年，阑尾切除术后20余年，吸烟指数1200，否认结核病病史。入院体格检查：体温37.1 ℃，心率68次/min，呼吸频率20次/min，血压130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，懒言，问答合理，口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗，右前胸闻及湿性啰音，心脏及腹部查体无明显阳性体征，双下肢对称、无水肿，杵状指阴性。血气分析(吸入氧浓度21%)：pH值7.52(参考值7.35～7.45)，氧分压57 mm Hg(参考值80～100 mm Hg)，二氧化碳分压28.9 mm Hg(参考值35～45 mm Hg)。血常规：白细胞10.25×109/L(参考值3.5×109～9.5×109/L)，中性粒细胞0.71(参考值0.40～0.75)，血红蛋白126 g/L(参考值130～175 g/L)，血小板357×109/L(参考值125×109～350×109/L)；C反应蛋白97.8 mg/L(参考值0～8 mg/L)。凝血像：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)均正常，纤维蛋白原(fibrino-gen，Fib)4.42 g/L(参考值1.8～3.9 g/L)；D-二聚体10 700.0 μg/L 纤维蛋白原当量(FEU)(定量免疫比浊法，参考值<550 μg/L FEU)；B型钠尿肽241.62 ng/L(参考值0～100 ng/L)。生化指标：白蛋白28.1 g/L(参考值40.0～55.0 g/L)，血糖、肝功能、肾功能、心肌标志物均正常。肿瘤标记物：癌胚抗原7.41 μg/L(参考值0～5 μg/L)，细胞角蛋白19片段4.47 μg/L(参考值0～3.3 μg/L)，神经元特异性烯醇化酶正常。风湿免疫指标：抗核抗体滴度1∶1000(阳性;参考值1∶<100)，抗SSA抗体阳性，其余抗核抗体谱、抗环瓜氨酸多肽抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体均为阴性。1-3-β-D葡聚糖、曲霉菌半乳甘露聚糖检测真菌均为阴性。痰一般细菌培养见正常咽喉菌群，真菌培养见白色假丝酵母菌，血培养阴性。心电图：窦性心律，心电轴左偏，左室肥厚继发T波改变。心脏彩色超声：右房增大，主动脉瓣及瓣环钙化，二尖瓣后瓣环钙化伴轻度反流，三尖瓣反流(轻度)，肺动脉高压(轻度)，左室收缩功能正常、舒张功能降低。双下肢静脉血管彩色超声：右下肢股静脉中下段血栓形成，右下肢腘静脉血流速度降低，左下肢股、腘静脉未见异常。进一步行CT肺动脉+双下肢静脉造影(图3，4)，提示双肺动脉栓塞，右侧股静脉下段、腘静脉血栓形成。在抗感染治疗(美洛西林舒巴坦3.75 g/次，1次/8 h，静脉滴注；万古霉素1 g/次，1次/12 h，静脉滴注)基础上加用低分子肝素钠4250 IU(1次/12 h)皮下注射进行抗凝治疗。入院5 d先后2次痰集菌浓缩后均查到抗酸杆菌，痰结核分枝杆菌PCR检测阳性，非结核分枝杆菌PCR检测阴性，遂转至大连市结核病医院(2015年4月25日)规范进行(H-R-E-Z)抗结核药物治疗(疗程11个月，具体剂量、用法家属叙述不详)，同时继续采用低分子肝素钠皮下注射抗凝15 d后改为华法林(调整华法林剂量使国际标准化比值稳定在2.0～3.0)口服抗凝治疗1年自行停药，抗结核药物治疗11个月后(2016年 4月)遵医嘱停药，2016年9月18日行胸部CT复查(图5，6)，提示右肺病变明显吸收；患者拒绝进行CT肺动脉造影复查，随访至2018年10月1日，患者能够正常生活。

例2男，64岁，2016年7月1日入住大连医科大学附属第一医院。左下肢肿胀超过20 d，咳嗽、咳白色黏痰超过15 d，伴气短、乏力、消瘦，无低热、咯血、盗汗，无胸痛，肺部CT(2016年6月30日，见图7，8)扫描显示：双肺多发斑片状、片状密度增高影，以双肺上叶及下叶背段为著，部分病灶伴有空洞，较大者位于右肺上叶。既往高血压病史10年，吸烟指数1200，否认结核病病史。入大连医科大学附属第一医院检查：体温36.6 ℃，心率87次/min，呼吸频率19次/min，血压120/80 mm Hg，神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音对称减弱，左下肺闻及散在吸气相湿啰音，右上肺闻及局限性呼气相哮鸣音，心律绝对不齐，第一心音强弱不等；腹部检查未见明显异常，双下肢周径测量：髌骨上缘以上15 cm处周径无差异，髌骨下缘以下10 cm处周径相差3 cm；双下肢皮肤温度和颜色正常，无水肿。血常规：白细胞6.04×109/L，中性粒细胞0.76，血红蛋白154 g/L，血小板306×109/L；血气分析(吸入氧浓度21%)：pH值7.446，氧分压73 mm Hg，二氧化碳分压31.8 mm Hg；凝血像：PT、APTT、TT均正常，Fib 4.64 g/L；D-二聚体4380 μg/L FEU(<550 μg/L FEU)；B型钠尿肽410.72 ng/L；C反应蛋白80.4 mg/L；白蛋白34.3 g/L；肝功能、肾功能及心肌标志物均正常。心电图：异位心律，心电轴不偏，心房颤动。双下肢静脉血管彩色超声：左侧股总静脉水平以下DVT，右下肢股、腘静脉未见异常。CT肺动脉造影(CTPA)显示(2016年7月2日，见图9)：右肺动脉干及双侧肺动脉分支多发栓塞。入住大连医科大学附属第一医院后，2次痰集菌浓缩后均查到抗酸杆菌，痰结核分枝杆菌PCR检测阳性，非结核分枝杆菌PCR检测阴性。治疗予以低分子肝素钠4250 IU皮下注射(1次/12 h)，次日联合华法林3.75 mg/次(1次/d)口服抗凝治疗，并转至大连市结核病医院(2016年7月6日)进行规范(H-R-E-Z)抗结核药物治疗(疗程12个月，具体药物剂量及用法家属叙述不详)。因口服华法林(3.75 mg/d逐渐加量至10 mg/d)超过1个月，患者仍未达到有效抗凝指标，遂停用。继续采用单纯低分子肝素钠皮下注射抗凝3个月后复查CTPA(2016年10月11日，见图10)，显示双肺动脉未见明确充盈缺损，胸部CT(图11，12)扫描显示右肺尖空洞略变小，右下肺空洞实变；6个月后停用低分子肝素钠，复查D-二聚体、双下肢静脉血管彩色超声均正常，抗结核治疗1年后遵医嘱停药，随访至2018年10月1日，患者能够正常生活。

讨论和文献复习

1989年，White[5]回顾性分析得出，南非地区结核病患者DVT发生率为3.4%。2013年，来自美国的一项大样本多元化分析资料显示，成年人结核病患者中VTE发生率为2.07%，结核病患者发生VTE的相对危险度为1.55，且结核病并发VTE住院病死率达15%[6]。2014年，来自中国台湾全民健康保险资料库2000—2010年间结核病患者的数据显示，成年人结核病患者中肺栓塞发生率为2.1/10 000人年[7]。

一、结核病并发VTE可能的发病机制

1.感染：结核病本身属于慢性感染性疾病，和(或)并发低氧血症，会引起一系列血液学改变[8-9]，包括高凝状态和纤溶抑制。一项来自孟加拉国的前瞻性研究通过检测新发肺结核、复治肺结核及健康对照者血液学指标发现，结核病患者的凝血酶-抗凝血酶复合物、纤维蛋白原及D-二聚体指标明显升高，同时血浆抗凝血酶Ⅲ水平、蛋白C活性、游离蛋白S及蛋白C抑制物水平下降[10]。综上均可引起凝血系统激活、抗凝机制受抑。

2.全身炎症反应：缺血、缺氧、炎症等因素刺激白细胞介素、细胞因子的释放，使血管内皮受损，刺激组织因子释放，从而促进血小板黏附聚集，激活凝血系统，同时炎症本身可引起反应性血小板增多，以及低氧血症造成继发性红细胞增多。

3.遗传性因素：有文献报道，结核病并发VTE患者中存在较高比例的抗心磷脂抗体阳性，并指出这可能与蛋白S的缺乏存在潜在关系[11]。

4.局部解剖因素：部分淋巴结结核患者因淋巴结肿大压迫周围静脉引发血栓形成，比如腹膜后淋巴结肿大压迫下腔静脉形成血栓栓塞[12]。

图1，2 例1。胸部CT(2015年4月16日)检查显示：双肺多发囊状透亮区，局部呈蜂窝状改变，右肺大片渗出 图3，4 例1。CT肺动脉+双下肢静脉造影(2015年4月23日)检查显示：双肺动脉栓塞，右侧股静脉下段、腘静脉血栓形成 图5，6 例1。胸部CT(2016年9月18日)复查显示：抗结核药物治疗后右肺病变较前明显吸收 图7，8 例2。胸部CT(2016年6月30日)检查显示：双肺多发斑片状、片状密度增高影，以双肺上叶及下叶背段为著，部分病灶伴有空洞 图9 例2。CT肺动脉造影(2016年7月2日)检查显示：右肺动脉干及双侧肺动脉分支多发栓塞 图10 例2。CT肺动脉造影(2016年10月11日)检查显示：双肺动脉未见明确充盈缺损 图11,12 例2。胸部CT(2016年10月11日)复查显示：抗结核药物治疗3个月后右肺尖空洞略变小，右下肺空洞实变

5.并发其他VTE危险因素：部分重症结核病患者因呼吸困难、咯血等原因住院治疗期间长期卧床、反复感染、低蛋白血症、脱水或并发其他基础疾病等综合因素均成为血栓形成的危险因素。

6.药物因素：White[5]回顾性研究发现，相对于其他抗结核药物治疗方案，服用利福平或包含利福平的抗结核药物治疗过程中，发生DVT风险更高(相对危险度为4.74)。总之，由于结核病患者存在多种引起血液高凝状态的因素，包括疾病本身及其并发症；同时结核病患者使用药物较多，进一步增加了发病机制的复杂性；我国是结核病高负担国家之一，需要结核专科医师和所有临床医师予以重视。

二、结核病并发VTE患者的临床特征

2017年，一项来自韩国的回顾性统计发现[13]，相对于无诱因组PTE，肺结核并发VTE组患者存在较低的体质量指数、更高水平的血炎症标志物、更高的肺栓塞严重指数评分(PESI评分)以及较低的中央型PTE发生率。2016年，一项收集来自荷兰格罗宁根近10年包含750例结核病患者的病例回顾研究显示[14]，大部分(13/18)结核病并发VTE患者发生VTE于开始抗结核药物治疗的前2周内，且多为艾滋病患者(10/18)。临床表现方面，症状体征不具备特异性，包括咳嗽、咳痰、气短、发热等，因此需注意筛查肺结核中尤其是同时并发有其他VTE危险因素的患者中VTE的发生情况，比如并发慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病、与病情不符的严重呼吸困难、并发下肢DVT症状体征或者明显升高的血D-二聚体水平等。

本组例1患者主要表现为发热，查体无下肢DVT体征，肺部CT检查提示感染征象，上述表现没有提示典型的VTE；PTE临床可能性评估Wells评分(原始版)为3分，提示中度可能；但慢性阻塞性肺疾病等基础疾病患者出现Ⅰ型呼吸衰竭伴失代偿性呼吸性碱中毒以及D-二聚体“不匹配性”升高明显，按照VTE指南诊断策略，需要完善双下肢血管彩色超声及CTPA联合CT静脉造影(CTV)检查以明确诊断。本组例2患者以左下肢肿胀伴气短为主诉，体检发现DVT体征，DVT临床可能性评估Wells评分(原始版)为2分，提示中度可能；PTE临床可能性评估Wells评分(原始版)为6分，提示中度可能；同时血浆D-二聚体升高，按照VTE指南诊断策略，需完善双下肢血管彩色超声及CTPA联合CTV检查以明确诊断。

三、肺结核并发VTE的治疗

肺结核患者一旦发生VTE，应立即启动抗凝治疗，具体方案及疗程目前尚无共识。文献报道为单纯低分子肝素钠皮下注射或桥接华法林口服，疗程至少为3个月，以后依据患者血栓、出血、复发等危险因素综合评估进一步延展抗凝的获益与风险比[4, 15]，然后制定新的治疗方案。新型口服抗凝药目前尚缺乏相关报道。存在有抗凝禁忌的急性PTE患者，为防止下肢深静脉大块血栓再次脱落阻塞肺动脉，可考虑放置下腔静脉滤器。

存在咯血的肺结核患者溶栓和抗凝均需谨慎，咯血的严重程度与治疗决策密切相关；在有效控制咯血的同时，应平衡相关治疗措施的临床获益与风险，寻找启动相关治疗的合适时机[16]。另外，利福平作为强效细胞色素(CY)P3A4诱导剂，促进口服抗凝药华法林、利伐沙班的代谢，降低其血药浓度，使抗凝效果减弱[17]；因此，欧洲药品管理局提倡两种药物同时服用应当谨慎，需要密切监测。

总之，结核病的发生、发展及治疗过程中多种因素可引发Virchow三联征(血流淤滞、血液高凝状态和血管内皮损伤)从而进一步导致VTE发生，故对于结核病患者应注意筛查和预防VTE的发生[18]。由于抗结核药物和抗凝药物之间具有相互作用，建议采用个体化治疗方案并密切监测、评估和随访，以达到早期干预、及时诊断、正确治疗的目的。