慢加急性肝衰竭的研究进展

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝衰竭的一种类型，于1995年被认为是一个独立的病种，是在能引起急性肝损伤的诱因作用下，肝功能相对稳定的慢性肝脏疾病患者病情迅速恶化并发生肝衰竭的综合征[1]。目前有十多种该疾病的定义，其中亚太肝脏研究协会(APASL)和欧洲肝脏研究协会(EASL)的定义使用较广泛[2-3]。ACLF的病程有潜在的可逆性。应用甾体类激素、抗病毒治疗和人工肝支持治疗效果有限，短中期病死率为50%～90%[3]。肝移植是提高患者中长期生存率的有效手段。本文就ACLF的定义、损伤诱因、非手术治疗和肝移植研究进展作一综述。

1 ACLF的定义和诊断

1995年Ohnishi等[4]首次提出ACLF的概念，目前国内外对ACLF的定义尚无统一标准。中国《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[5]中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，出现急性肝功能失代偿(≤4周)的临床表现，患者极度乏力，黄疸迅速加深，出现严重的消化道症状、失代偿性肝腹水、出血倾向，可伴发肝性脑病。根据临床表现的严重程度，ACLF可分为早期、中期和晚期。由于ACLF的发病机制尚未完全明确，且缺少敏感、可靠的临床评估指标或体系和特异、有效的治疗药物，使ACLF成为世界性的治疗难题，病死率很高，超过50%的ACLF患者在4周内死亡[2]。

2 ACLF的诱因

引起ACLF的常见急性损伤诱因根据是否直接造成肝脏损伤分为直接诱因和间接诱因。直接诱因可直接造成肝脏损伤，包括乙醇、肝毒性药物、病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；间接诱因虽然不能直接对肝脏造成损伤，但能够通过对全身多系统损伤引起肝衰竭，主要包括感染、手术和食管胃底静脉曲张破裂出血。在中国，引起ACLF的主要诱因是病毒、细菌等感染性因素，在西方国家则主要是乙醇及肝毒性药物等非感染性因素。其中乙型肝炎病毒(HBV)再激活是亚太地区ACLF的主要诱因，HBV的再激活可以是自发性的，也可以发生在大剂量化学治疗或免疫抑制治疗之后，使用具有免疫抑制作用的CD20单抗治疗也可以使隐匿性感染的HBV被激活[6-8]。有研究报道丙型肝炎病毒(HCV)感染后也可以再激活，尤其是在免疫抑制治疗后，但尚未有研究报道HCV再激活后诱发ACLF[9]。亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究联盟(AARC)的一项研究显示，甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)感染为急性诱因的ACLF占所有患者(1 021例)的12.6%[10]。此外，细菌、真菌及寄生虫的感染亦可诱发ACLF[2]。在非感染性因素中，乙醇是ACLF急性损伤的主要诱因，近期乙醇摄入或酗酒行为可直接导致肝衰竭快速发生[11]。肝毒性药物也是引起ACLF的常见诱因，但与此有关的研究数据有限。AARC的一项研究显示，药物性肝损伤占所有患者ACLF诱因的9.7%，其中抗结核药物和替代疗法引起46%的药物性ACLF[12]。抗生素和抗癫痫药物占西方国家药物性肝损伤病因的60%以上[13]。此外，有文献报道外科手术也可诱发慢性肝病的急性损伤[14]。引起ACLF的较少见诱因包括自身免疫性肝病和Wilson′s病等。

3 ACLF的预后评估体系

早期发现并采取积极有效的干预措施可能使ACLF患者的部分肝功能损伤逆转，并在一定程度上降低病死率。目前尚缺乏有效的ACLF预警体系，已建立了不同的ACLF预后评估体系，但其适用的人群不同，且均存在优缺点。目前常用的ACLF预后评估体系包括预后评分系统和生物标志物[15]。前者主要包括Child-Pugh-Turcotte(CTP)评分、终末期肝病模型(MELD)评分、序贯器官衰竭估计(SOFA)评分等。生物标志物用于评估ACLF患者预后目前尚不完善，临床使用生物标志物评估ACLF患者预后的情况不多。

CTP评分和MELD评分用于评估ACLF患者预后有很大的局限性，APACHE-Ⅱ、APACHE-Ⅲ和SOFA评分系统有较好的预后评估价值，但用于肝病患者比较宽泛而有一定的局限性。CLIF-C器官衰竭评分系统在预测ACLF患者死亡率上优于MELD评分[2]。CLIF-C ACLF评分是包含了CLIF-C器官衰竭评分、年龄和白细胞计数的模型。这一评分系统在预测28 d、90 d、180 d和1年的死亡率方面优于Child-Pugh、MELD评分和MELD-Na评分。患者入院48 h后较入院时进行该评分能够更好地预测第28 d和第3个月时的死亡率，同时相较于Child-Pugh、MELD评分和MELD-Na评分，CLIF-C ACLF评分将28 d和90 d死亡率的预测准确率提高了25%～28%[16]。目前需要两种类型的预后评估模型：一种能够在疾病早期将高死亡率患者和低死亡率患者区分开来，以便对只有手术才能治愈的患者尽快进行肝移植；另一种能够评估患者肝移植后的预后情况，使稀缺资源能够得到合理的应用。

为数不多的研究探索了诊断ACLF的潜在生物标志物。有研究评估了因ACLF住院治疗的酒精性肝硬化患者的代谢组学特征，将其与代偿或失代偿性肝硬化患者进行比较，ACLF的肝硬化患者的乳酸盐、丙酮酸盐、酮体、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸和肌酐等代谢指标相较于代偿期肝硬化患者都有所提高，代谢组学分析可以帮助重症监护病房中ACLF的肝硬化患者进行临床评估，并为急性肝功能损伤的代谢过程提供新的见解[17]。代谢谱分析也应用于HBV相关ACLF患者，Nie等[18]对38种特征性血清代谢物进行鉴定，发现其中17种与HBV相关性ACLF患者的预后相关。近期有研究显示库普弗细胞产生的可溶性抗原CD63、甘露糖受体与ACLF严重程度以及器官衰竭的发生相关，并较MELD和CLIF-C ACLF评分可更准确地预测ACLF患者28 d、90 d和180 d的死亡率[19]。Fischer等[20]亦发现高白细胞介素-10(IL-10)、IL-17与ACLF患者90 d死亡率相关。

4 ACLF的非手术治疗

目前尚无针对ACLF的特异性治疗方法，主要是处理诱发事件、防止肝脏损伤加重、减少免疫反应和提供器官衰竭后的支持治疗，恰当的重症监护治疗是各种治疗的基础[21]。在处理诱发事件的同时，对任何失代偿的处理也是非常紧急的。如对于急性酒精性肝炎患者，在病情加重时可以早期给予泼尼松龙治疗，甾体类激素治疗在最初的28 d中能够明显降低患者死亡率，同时要注意激素治疗可能会增加ACLF患者的感染风险，患者长期生存率的提高则与乙醇戒断相关。对于上消化道出血的患者，早期使用抗生素降低感染风险或许能够改善预后。对于由HBV再激活诱发ACLF的患者，抗病毒治疗或许能够提高生存率[22-23]。

有研究报道粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可作为肝脏再生的促进因子，使生存期超过2个月的患者比例翻倍，也能够显著降低CTP、MELD和SOFA评分，同时可防止败血症、肝肾综合征和肝性脑病的发生[24]。其后的一项单中心随机对照研究中，接受G-CSF和促红细胞生成素治疗的肝硬化失代偿患者的1年生存率显著提高(68.6%比26.9%，P<0.01)，并且联合治疗能够降低肝病严重程度评分和随访期间脓毒性休克的发生率[25]。

人工肝对于ACLF患者的治疗作用尚不明确[26]。在一项纳入180例ACLF患者的RELIFE多中心临床试验中，瑞典Gambro公司生产的分子吸附再循环系统(MARS)相较于标准化治疗，对患者的生存率获益作用差异不明显，使用MARS治疗和常规治疗的患者28 d死亡率分别是41%和40%[27]。对于另一个名为Prometheus的体外血浆分离吸附和透析设备，与标准化治疗37%的死亡率相比，使用该设备的患者死亡率为34%，两组患者生存率差异无统计学意义。目前人工肝治疗效果欠佳，需要进一步的临床研究探讨其作用。

5 肝移植

对于其他治疗方法失败的ACLF患者，肝移植是唯一有效的治疗手段。有研究显示，ACLF患者28 d无移植死亡率和90 d无移植死亡率分别是32%和49.8%，显著高于对应的慢性肝病患者[28]。ACLF患者相较于慢性肝病患者具有更高的感染率[29]。伴或不伴脓毒血症的多器官衰竭是ACLF患者的常见死因，占90%；ACLF患者预后很差，病程前2个月的死亡率急剧升高，早期肝移植尤为重要[30]。

ACLF患者相对于慢性肝病患者的院内死亡率更高，但急性肝衰竭(ALF)患者在未接受肝移植情况下死亡率更高。因此需要考虑是否使用双层紧急清单系统，优先处理ALF患者，其次为ACLF患者。目前尚无明确的标准用于筛选ACLF患者进行肝移植，尚无前瞻性临床试验确证的预后标志物以评估临床治疗的恢复情况，也无能有效评估患者在急性诱导事件后是否进展到器官衰竭的临床和生物化学标志物，但应该对那些不能从急性事件中恢复的患者实施肝移植[31]。在CANONIC研究中，与慢性肝病进展为需要住院治疗的ACLF显著相关的影响因素有患者的SOFA评分、白细胞计数增加、腹水和先前无急性失代偿[11]。肝性脑病是ACLF住院患者预后不良的独立危险因素，在除外其他器官衰竭的情况下与患者的高死亡率相关[32]。一项前瞻性多因素分析表明，年龄(P=0.000 3)、入院48 h内的系统性炎症反应综合征(P=0.05)、存在组织学上的胆管胆红素瘀滞(P=0.04)和马洛里小体(P=0.01)与患者死亡率相关[29]。ACLF患者的细胞免疫可能受到抑制，细胞免疫功能降低会引起感染性死亡率升高，同时人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)的表达水平可以作为危重患者的预后指标，其在入院3 d后进一步降低预示着患者死亡率升高[33-34]。已发生失代偿、新发感染、严重的炎性反应和器官衰竭都与患者高死亡率相关。在肝移植评估中较常见的排除原因包括依然存在乙醇、药物滥用(51%)，年龄与合并症(16%)以及未控制的感染、脓毒血症(12%)[30]。

目前ACLF患者的肝移植预后情况尚未被广泛研究，相关的数据主要来源于回顾性分析和小样本队列研究。香港的一项单中心临床研究表明，死亡供体肝移植和活体肝移植均为ACLF的有效治疗手段[35]。对于CLIF-C ACLF分级不高的ACLF患者，大部分研究表明ACLF患者接受肝移植后预后良好，与非ACLF患者接受肝移植后的生存率相当[36]。重度ACLF患者(多器官衰竭)接受肝移植后的生存率低于非ACLF患者接受肝移植后的生存率[37]；然而与未接受肝移植的重度ACLF患者相比，这部分患者的预后更好[38-39]。Artru等[38]的研究结果表明CLIF-C ACLF 3级患者接受肝移植后的1年生存率为83.9%，而未接受肝移植者仅为7.9%。Moon等[39]的研究显示CLIF-C ACLF 2～3级的患者接受肝移植后第6个月的生存率为80.9%，而未接受肝移植的分级相似的ACLF患者生存率仅为10.0%。

6 总结

ACLF是一类病死率较高的疾病，目前人们对其尚无足够的认识，需要更多的研究来准确定义这一疾病。CLIF-C ACLF评分是目前较好的ACLF患者预后评估模型，但评估的准确性不够理想，需要更好的模型来识别和区分需要紧急肝移植的患者与仅进行ICU治疗就可获益的患者，能够从支持治疗或肝脏再生治疗中获益的患者与所有治疗都无效的患者。临床上有越来越多的治疗方法用于ACLF患者，但效果均不够理想。对于部分患者，肝移植仍是唯一有效的治疗手段。有关肝移植患者预后的研究数据有限，目前来看，肝移植能够改善不同程度ACLF患者的预后。对于非重度ACLF患者，接受肝移植的生存率与非ACLF患者接受肝移植后的生存率相当。对于重度ACLF患者，尽管接受肝移植的生存率低于非ACLF患者，但仍比不接受肝移植的同类型患者高。