前交叉韧带重建术后关节感染的风险因素、病理、诊断和治疗研究进展

陈拿云 敖英芳

北京大学第三医院运动医学研究所（北京100191）

关节感染是前交叉韧带重建术后少见的并发症，文献报道发生率为0.14%～1.8%[1-6]。因其破坏性很强，严重威胁关节软骨的完整、移植物的成熟和患者的功能结局，故如何有效地诊断与治疗一直是讨论的焦点。在本文中，我们检索了PubMed、EMbase、Web of science数据库中有关前叉韧带重建术后感染的文章，检索时限均从建库至2018年10月1日，纳入了所有临床研究及相关动物研究，总结了术后关节感染的风险因素、病原体和病理机制、诊断方法和目前的治疗手段，希望为前交叉韧带重建术后关节感染的诊断、治疗、康复以及预防提供参考。

1 风险因素

近年研究发现了一些与前交叉韧带重建术后关节感染相关的风险因素。男性、烟草使用、糖尿病、使用免疫抑制药物等，这些是已经证实与外科手术后感染相关的因素，自然也可以增加前交叉韧带重建术后的关节感染几率[7-9]。与临床工作更相关的风险因素还有很多。不同的移植物类型对术后感染的发生率有截然不同的影响。自体移植物较同种异体移植物的感染发生率更高。但这一差别是由自体腘绳肌腱移植物比骨髌腱骨移植物的感染率更高所引起的，因为研究者发现使用自体骨髌腱骨移植物和同种异体移植物的术后感染发生率没有区别[8，10，11]。2013 年 Maletis等[12]提出了几种可能的机制，包括：腘绳肌腱准备时间长；准备腘绳肌腱时使用的多股缝线定植细菌；腘绳肌腱取腱区就在胫骨骨道开口处，可能形成了更容易使细菌滋生的伤口环境，而同种异体（没有取腱区）和骨髌腱骨（对侧膝关节）则没有类似情况。针对胫骨和股骨固定物的研究发现，胫骨侧使用栓桩固定或垫圈固定、股骨侧使用微孔钢板固定都会增加术后关节感染的风险[13]。伤侧关节的既往手术和伴随手术，如关节镜检、半月板修复也可以增加术后感染的风险[14]。

Robert等[7]的队列研究发现患者年龄和体重指数与术后感染并无相关性。但是，另一项研究认为年龄≥20岁可以增加感染的风险[8]。不过，如何选择年龄的分界线需要进一步讨论。

2 微生物学与病理

一篇系统性综述分析了14项回顾性研究中共计22836名患者的数据，在142例术后感染患者中有111例（78%）关节液培养阳性，其中46例培养出表皮葡萄球菌，占培养阳性的41.4%（46/111），是最常见的菌种，金黄色葡萄球菌次之，占前交叉韧带术后感染病原菌的34.2%[15]。致病菌还包括消化链球菌、肠杆菌、肠球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和克雷伯氏菌[2，13，16-20]。一些病例报告还发现了不常见的致病微生物，包括偶发分支杆菌、结核分枝杆菌和真菌，例如白色念珠菌[21-23]。

寻找感染的来源对预防前交叉韧带术后感染至关重要。重建手术时经切口或关节镜入路直接污染是急性感染最可能的原因[24]。大多数感染由自然皮肤菌落引起，这也解释了表皮葡萄球菌感染发生率高的原因[13]。移植物和手术器械的直接污染也是感染的另一来源。一项研究选取了3块消毒处理后的移植物准备台上的橡胶皮进行培养，结果均出现凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococcus，CNS）生长。废弃这些移植物准备台后，就再没有发生聚集性术后感染[25]。另一项关于腘绳肌腱移植物细菌污染的研究发现表皮葡萄球菌是污染移植物最常见的细菌[26]。血源性感染也是术后感染的一大来源，一些研究甚至认为血源性播散是前交叉韧带重建术后最常见的感染来源[27]。在多种化脓性关节炎的病原菌中，金黄色葡萄球菌更容易经血液播散[27]。消化链球菌感染大多数也继发于血行播散[2]。

考虑到表皮葡萄球菌是最常见的病原菌，金黄色葡萄球菌毒力最强，下文将以这两种细菌为例对前交叉韧带重建术后关节感染的病理过程进行描述。表皮葡萄球菌及其他CNS同属于皮肤天然定植菌群，正常情况下不会引起感染。但是，几种CNS菌种展现出了作为机会致病菌导致假体周围感染的能力[28]。生物膜的形成是表皮葡萄球菌感染最重要的病理过程，也是感染迁延和耐药的主要原因[29]。多层生物膜的形成依赖于转录因子σB的激活，而且需要几个步骤[30]。第一步是粘附，这一过程受许多因素的影响，包括：疏水性相互作用、宿主蛋白和特殊的表面蛋白，如自溶素AtlE和荚膜多糖黏附素等。在积累阶段，细胞间多糖黏附素调节细胞和细胞之间的粘附，对于细菌的积累至关重要[31]。

金黄色葡萄球菌因其毒力大而被认为是外科感染重要的医院获得性病原菌。在动物实验中，关节腔内注射10万个金黄色葡萄球菌就可以造成关节破坏，而注射同等量的表皮葡萄球菌则不会引起炎症反应[32]。金黄色葡萄球菌的致病能力源于其拥有的众多毒力因子，例如毒性休克综合征毒素1、α毒素和组织溶解酶等[33]。

同时，细菌快速的增殖也会消耗关节液中的营养和氧气，阻碍细胞的修复和生长。关节镜下，可见感染的移植物外观发灰，表面可见轻度坏死。除了直接损伤以外，分子模拟也是关节炎的发病原因之一[39]。感染控制后移植物和关节遭受的持续影响可能是宿主与病原菌之间分子模拟诱导的自身免疫性组织损伤的结果[40]。一个金黄色葡萄球菌感染的实验模型发现小鼠关节炎的发生发展和宿主T细胞介导的免疫反应相关[41]。这些发现都表明免疫系统也可以造成关节破坏。

3 诊断

早期准确的诊断是及时治疗前交叉韧带重建术后关节感染的关键。尤其是诸如金黄色葡萄球菌等毒力强的病原菌，任何诊疗的延迟都会造成无法挽回的关节破坏和功能丧失[42，43]。不幸的是，因为一些致病病原菌（例如CNS）感染的临床表现并不显著，术后感染常常在症状发生后数天才被确诊[25]。因此，我们需要结合病史、查体、血清学检验和关节液穿刺进行综合判断，尽可能减少延迟诊断带来的潜在危害。

前交叉韧带重建术后关节感染的典型症状包括发热、肿胀（尤其是胫骨骨道处）、膝关节疼痛、局部发红、伤口渗液、局部皮温升高和活动范围受限[2，13，17，25，44-46]。不过，大多数报道的病例局部疼痛和肿胀较轻，很容易被认为是正常的术后状态或康复过量导致的炎症反应[25]。为了鉴别诊断，术后发病时间是有力的依据。Armstrong等[47]认为典型的术后疼痛通常只持续1～2天，然而根据不同的病案系列研究，关节感染发生疼痛的时间平均是术后 9～16.4 天[13，16，17，25，46]。因此，当患者在稳定的术后康复过程中，因体温升高、疼痛、肿胀或膝关节僵硬而再次就诊时，临床医生必须排查化脓性关节炎的可能。

一旦怀疑术后关节感染，推荐立刻进行血液化验和关节液穿刺。许多回顾性研究虽然使用了不同的定义白细胞升高的标准，但均提供了怀疑术后关节感染患者的白细胞计数[2，11，13，17，24，25，45，48]。不论选取的标准为何，没有研究支持外周血白细胞计数对于诊断化脓性关节炎有着良好的敏感性或准确性。另一项对成人化脓性关节炎（不限定术后关节感染）的循证医学研究也显示了相同的结果[44]。

前交叉韧带重建术后患者血沉（erythrocyte sedi⁃mentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive pro⁃tein，CRP）、纤维蛋白原（fibrinogen，FiB）和降钙素原（procalcitonin，PCT）的正常范围分别为 7～44 mm/h（平均 27.5 mm/h）、0.3～5.6 mg/ml（平均 2.2 mg/ml）、426～797 mg/ml（平均580.1 mg/ml）和＜0.3 ng/ml，而在术后关节感染者中，这些指标明显升高（见表1）[17]。这些检验结果在金黄色葡萄球菌感染中更高，但是这一差异并没有统计学意义（P＞0.05）[17]。许多研究发现将ESR＞30 mm/h作为诊断标准，敏感性可以接受，但是不同的研究结果不一，而且该指标的特异性普遍较差。对于ESR和CRP而言，尚没有明确的截断值可以显著升高或降低诊断化脓性关节炎的事后概率。目前应用的截断值对于诊断前交叉韧带重建术后关节感染来说过低，因为正常术后患者的ESR和CRP也会显著升高。因此还需要进一步研究确定合适的截断值，从而提高诊断准确度。

表1 21名前交叉韧带重建术后感染患者与25名未感染者的血液检验结果

与通过症状判断术后关节感染类似，我们还可以从术后ESR和CRP随时间的变化找到证据。Calvisi等[49]研究了前交叉韧带重建术后CRP的变化，发现术后第3天CRP浓度达到高峰，术后第15天恢复正常值。另一项研究发现，ESR在术后第1周显著升高，术后第30天依然高出正常值[50]。这些结果表明应用CRP辅助早期诊断前交叉韧带重建术后关节感染比ESR更可靠。

PCT、肿瘤坏死因子、白介素-6特异性高，但敏感性差。Fottner等[51]发现将PCT＞0.5 ng/ml作为异常值标准，其特异性为100%（阳性似然比=无限）。

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关节液检验是诊断前交叉韧带重建术后关节感染的重要手段[1，5，17，19]。关节穿刺应该在抗生素治疗前进行[52]。膝关节感染的关节液通常呈浑浊的黄绿色，夹杂出血。关节液白细胞计数和多核细胞比例是两大有力的诊断指标，可以帮助临床医生鉴别关节感染。关节液白细胞计数越高，其诊断似然比就越高（计数＜25000/μL：似然比0.32，95%置信区间0.23～0.43；计数≥25000/μL：似然比 2.9，95%置信区间 2.5～3.4；计数＞50000/μL：似然比 7.7，95%置信区间5.7～11.0；计数＞100000/μL：似然比28.0，95%置信区间12.0～66.0）。关节液多核细胞比例≥90%诊断化脓性关节炎的似然比为3.4（95%置信区间2.8～4.2）[53]。关节液葡萄糖和蛋白质浓度并不能显著增加或降低诊断化脓性关节炎的事后概率[44]。几项临床试验应用不同的检验技术和截断值，均发现关节液乳酸浓度的诊断准确性很高[54-57]。

革兰氏染色涂片或细菌培养找到致病微生物依旧是诊断的金标准[40]。细菌培养和涂片的敏感度分别是82%（75%～95%）和29%～50%[45，53]。Yang等[58]分别使用可以检验36种微生物的聚合酶链式反应病原菌特异性探针和革兰氏染色对同一队列患者进行了关节液检验，特异性探针的阳性似然比为31.7（95%置信区间14.3～45.3），阴性似然比 0.05（95%置信区间 0.009～0.189），而且可以在3小时之内得到结果。这一快速准确的诊断手段前景广阔，尤其适用于需要快速诊断并识别病原菌的急诊情境下。

4 治疗

因为关节感染可能造成快速且严重的关节破坏，所有确诊感染的患者必须马上开始接受治疗[59]。治疗方案应该包括充分的关节冲洗、根据感染程度决定是否进行滑膜切除以及2种敏感抗生素[60]。如果首次关节镜清理后，发热、关节疼痛或活动受限仍不缓解，或CRP、ESR持续升高，就需要再次进行关节清理[1，18]。关节镜清理的次数与致病微生物种类或诊断时间没有显著相关性[48]。

多项回顾性研究及一项前瞻性研究都证实治疗前交叉韧带重建术后关节感染时，保留移植物是可行且有效的[13，15，17，46，59，61-63]。一篇系统性综述报道了前交叉韧带重建术后关节感染患者接受关节镜清理最终保留移植物的成功率为85.6%，其余14.4%需要切除移植物，之后部分患者接受了翻修手术[64]。如果发现移植物或内固定物有如下表现，则必须马上取出：严重的内部退变、肉眼可见的移植物被感染损坏或移植物失去功能（移植物张力丧失或麻醉下明显的轴移试验阳性）等[14，18，24]。及时的诊断在保留移植物的决策中起到了重要作用[59]。症状出现7天后才确诊的患者，取出移植物的比例显著增高[48]。除此之外，金黄色葡萄球菌感染、2次及以上关节腔清理、使用同种异体移植物也会增加失败率[64]。

抗生素初始治疗应该根据致病微生物种类的可能性进行选择，然后根据关节液培养和药敏试验结果进行调整。由于葡萄球菌是最常见的病原体，所以初始抗生素应该选择β-内酰胺酶稳定的青霉素类药物[38]。对初发关节感染，推荐抗生素使用不超过6周，前2周静脉使用，如果症状、体征和炎症因子逐渐好转，则改为口服[65]。但是在前交叉韧带重建术后关节感染的患者中，静脉抗生素平均使用时间为29.7天，金黄色葡萄球菌感染者使用抗生素的时间显著延长[48]。

目前非手术治疗能否有效控制关节感染尚无支持证据。Viola等[66]报道在前交叉韧带重建术后非葡萄球菌感染的关节感染者中，单独使用抗生素的失败率（指需要进一步行关节镜清理手术）为42.9%（6/14）。Wang等[17]报道了通过抗生素加穿刺灌洗治愈了6名术后关节感染者。但是保守治疗的抗生素使用时长以及体温恢复正常时间均明显延长。细菌更容易在假体材料上粘附并形成生物膜，从而抵抗宿主的免疫攻击、抗生素和冲洗[67，68]。因此通过关节镜清理治疗术后化脓性感染可能更优于保守治疗。

在抗生素基础上加用皮质激素抑制过度的免疫反应可能是新兴的更有效的治疗方法。一项随机临床对照试验评估了地塞米松治疗血源性化脓性关节炎的效果，发现相比于单独使用抗生素，联合短期低剂量地塞米松可以缩短病程，减轻残留的关节破坏和功能不良[69]。这种疗法可能对前交叉韧带重建术后关节感染者有益，因为前交叉韧带重建不像关节置换，要尽可能地保护其他容易受损的结构。

5 结局

5.1 感染与非感染的结局对比

一些回顾性研究使用Tegner评分作为评价标准发现，术后关节感染者的活动水平比受伤前状态及对照组患者均明显下降[2，18，25，62]。同样，其他主观性评分，如IKDC评分、KOOS评分、Lysholm评分，均发现关节感染者日常活动水平降低，疼痛及僵硬程度更重[1，18，70，71]。但是因为单个临床试验的样本量小，不同研究间自评评分的结果也千差万别，现在还没有系统性综述、荟萃分析或大型回顾性研究讨论前交叉韧带重建术后感染者与非感染者的自评量表评分结果。

术后关节感染患者膝关节平均屈曲角度减少7°，伸直角度减少2°[15]。患侧单脚跳能力是健侧的63%～90%[24，62]。KT-1000检查双侧平均前向移位差异为2.27 mm（1.6～7 mm）。

根据现有数据，只有少数前交叉韧带重建术后关节感染患者的影像学检查表现为轻度退行性改变，例如关节间隙变窄和骨赘形成，严重的退行性变少见[2，13，18-20，62]。一项研究长期随访了早先报道的队列后发现影像学退变较前加重[72]。但由于样本量过小，纳入标准模糊，这些影像学结果可信度不高。

根据病理过程推断，关节感染威胁着关节软骨、移植物和骨道。目前还没有相关的术后关节感染者的软骨损伤、移植物成熟和再断裂以及骨道增宽的探究。因为我们无法从感染者膝关节中取标本，所以需要进一步的动物实验观察化脓性关节炎对膝关节的影响。

5.2 金黄色葡萄球菌感染与CNS感染的结局对比

金黄色葡萄球菌感染者出现症状的时间较CNS感染者更晚。金黄色葡萄球菌感染者取出移植物的比率更高，静脉使用抗生素的时长也更长。CNS感染者随访时膝关节屈曲角度比金黄色葡萄球菌感染者更大，但是Tegner评分、Lysholm评分和KT-1000检查却没有组间差异[48]。

5.3 专业运动员感染后的结局

研究专业运动员前交叉韧带重建术后关节感染的文章非常少。在一项研究中，几乎所有的运动员均回到了术前和感染前的运动水平，但是他们的运动表现有待商榷[73]。

5.4 术后关节感染者的长期结局

Schub等[72]在2012年发表文章回顾性研究了4名前交叉韧带重建术后关节感染的患者，平均随访时间为17.9年，与早期随访结果相比，这些患者疼痛相关的主观评分下降，但功能评分和日常活动评分维持不变或有所改善，所有患者的影像学检查均发现关节炎较前加重。

6 讨论

术后关节感染是具有破坏性的并发症，需要积极预防和处置。术后感染的风险因素包括男性、烟草使用、糖尿病、既往膝关节手术、使用自体腘绳肌腱移植物、伴随手术等。因此，手术医师应该在术前发现术后感染风险因素，并加以控制，如控制血糖、要求患者戒烟、治疗已有的感染灶并推迟手术。

前交叉韧带重建术后关节感染最常见的病原菌为葡萄球菌属，以表皮葡萄球菌最常见。感染症状潜伏期较长，症状较轻微。大多数感染者术后3天以上出现全身及局部炎症反应，如发热、膝关节红肿、剧痛、活动受限，其中最典型的表现为术后吸收热缓解后再次出现发热。因此，应该对患者进行宣教，告知术后一旦出现体温＞38℃、膝关节肿痛、早期康复后出现活动受限、伤口渗液等可疑症状，必须立即就医。诊断术后关节感染需要结合血液检验和关节液检查，而且需要选择合适的截断值。研究表明，选取血ESR＞30 mm/h、CRP＞5 mg/ml、PCT＞0.5 ng/ml、关节液白细胞计数＞100000/μL、关节液多核细胞比例≥90%为诊断标准，可以达到良好的诊断效能。值得注意的是，血液炎症因子的变化与术后发热一样，有先抑后扬的规律，且以血CRP表现得尤为明显，因此可利用这一特点更好地作出诊断。

一旦确诊，医生应该优先考虑关节镜清理，而非保守治疗。是否进行多次关节清理、取出移植物，需要根据临床表现具体判断。无论病原菌为何种细菌，单纯保守治疗会延长抗生素使用时间，延长住院时间，拖延患者开始康复的时间，对预后极其不利。康复锻炼对避免膝关节黏连、改善关节功能至关重要，然而目前还没有标准康复计划的统一意见。因为感染后移植物再次损伤几率增高，所以需要定期随访。