速度向量成像技术定量评价联合化疗乳腺癌患者左心室心肌损害

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(1.内蒙古自治区人民医院超声医学科，内蒙古 呼和浩特 010017；2.深圳市宝安区中心医院超声医学科，广东 深圳 518101)

对化疗后乳腺癌患者多采用超声心动图监测心脏功能、评估心肌损害，但超声心动图具有角度依赖性，并易受操作者主观性及呼吸运动的影响，准确率有限。速度向量成像(velocity vector imaging， VVI)技术可定性观察、定量分析心肌组织的应变速率，准确判断心脏运动情况，客观评价心肌损伤[1-2]。本研究采用VVI技术观察人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阳性乳腺癌患者化疗后心肌损伤以及不同化疗方案对心肌损害程度的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年10月—2017年10月我院收治的经病理证实并接受化疗的65例HER-2阳性乳腺浸润性导管癌患者，均为女性，年龄32～61岁，平均(47.0±6.4)岁。其中33例患者接受联合化疗[环磷酰胺(C)+表柔比星(E)+多西他赛(T)]+靶向药物(H)的治疗方案(CETH组)，年龄36～61岁，平均(47.4±6.6)岁；32例仅接受联合化疗方案(CET组)，年龄32～60岁，平均(46.7±6.4)岁。化疗前患者心电图、超声心动图检查结果均无异常，排除既往有高血压、糖尿病、肾病、心律失常等病史者及曾接受过化疗或放射治疗者。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Acuson S2000型超声诊断仪，4P1探头，频率2.75～4.25 MHz，配备VVI软件。检查时嘱患者左侧卧，平静呼吸，连接心电图，以常规M型超声测量舒张末期左心室内径(diastolic left ventricular diameter， LVDd)、室间隔厚度(interventricular septal diameter， IVSd)和左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall diameter， LVPWd)，计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)；以彩色多普勒测量二尖瓣口左心室舒张形成的E峰速度值及左心房收缩形成的A峰速度值，计算E/A；以上参数均测量3次，取平均值。

采集并存储3个心动周期左心室短轴切面的二维动态图像。启动VVI后处理软件，分别在左心室短轴二尖瓣水平、乳头肌水平选取6个标记点，左心室心尖段选取4个标记点，手动逐点勾画心内膜边界，软件自动分析3个心动周期内每帧图像上斑点的运动速度和方向，生成心肌速度、应变及应变率曲线。将左心室分为16个节段[3]，测量各节段收缩期峰值应变率(systolic strain rate， SSR)和舒张早期峰值应变率(diastolic strain rate， DSR)，连续测量3个心动周期，取平均值。

1.3 治疗方案 CETH组治疗方案为第1～4周期(21天为1个周期)采用环磷酰胺(500 mg/m2体表面积)+表柔比星(80 mg/m2体表面积)静脉推注；第5～8周期采用多西他赛(75 mg/m2体表面积)+赫赛汀(首剂量8 mg/kg体质量，随后用量为6 mg/kg体质量)静脉滴注。CET组不使用赫赛汀，其他与CETH组相同。每次化疗前预防性使用右丙亚胺。于化疗前1天及化疗第5、7周期的最后1天行超声检查。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。以Shapiro-Wilk检验分析计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以±s表示，反之采用中位数(上下四分位数)表示。CETH组与CET组间比较采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验。同一组内不同化疗周期间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规超声心动图参数比较 2组化疗前、化疗第5、7周期末LVDd、IVSd、LVPWd、LVEF、E/A差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

2.2 VVI参数比较 CETH组和CET组化疗前、化疗第5、7周期末左心室16节段SSR、DSR总体差异均有统计学意义(P均<0.05)。两两比较，化疗第5周期末左心室16节段SSR、DSR均低于化疗前(P均<0.05)，化疗第7周期末SSR、DSR均低于化疗前和化疗第5周期末(P均<0.05)。化疗第5周期末CETH组与CET组间左心室16节段SSR、DSR差异均无统计学意义(P均>0.05)，化疗第7周期末CETH组SSR、DSR较CET组减低(P均<0.05)。见表2、3和图1、2。

3 讨论

新型联合化疗是指在蒽环类CET方案的基础上加入靶向药物赫赛汀。蒽环类药物和赫赛汀的应用提高了HER-2阳性乳腺癌患者的存活率，但其产生的毒副作用不可避免，其中心脏毒性最为常见[4-5]，且随药物剂量累积，心脏毒性逐渐加重，甚至可导致心力衰竭等严重后果[6-7]。对于药物所致心脏毒性的检查方法较多，超声心动图是目前评估心功能的首选检查方法，但敏感度较低，患者化疗期间出现频发心慌、气短等症状时，常规超声常无异常发现，且易受呼吸、心率等因素的干扰而影响其准确性[8]。

表1 不同化疗周期CETH组与CET组常规超声心动图参数比较

表2 左心室16个心肌节段化疗前后SSR比较(±s)

表2 左心室16个心肌节段化疗前后SSR比较(±s)

部位CETH组化疗前1天化疗第5周期末化疗第7周期末F值P值CET组化疗前1天化疗第5周期末化疗第7周期末F值P值基底段 前壁2.58±0.462.19±0.63△1.57±0.48△#27.393<0.0012.60±0.532.17±0.57△1.87±0.48△#∗14.605<0.001 侧壁2.62±0.502.15±0.59△1.49±0.37△#39.096<0.0012.64±0.482.10±0.53△1.80±0.36△#∗25.741<0.001 后壁2.55±0.511.95±0.43△1.28±0.50△#52.564<0.0012.58±0.501.96±0.34△1.58±0.48△#∗38.084<0.001 下壁2.46±0.391.93±0.39△1.27±0.52△#54.533<0.0012.42±0.381.98±0.39△1.54±0.47△#∗33.899<0.001 后间隔2.62±0.452.14±0.64△1.49±0.53△#32.119<0.0012.53±0.462.07±0.56△1.79±0.53△#∗15.667<0.001 前间隔2.70±0.472.32±0.58△1.62±0.42△#36.727<0.0012.77±0.492.27±0.52△1.84±0.36△#∗30.489<0.001中间段 前壁2.11±0.441.89±0.46△1.36±0.44△#22.331<0.0012.12±0.421.88±0.31△1.67±0.45△#∗9.494<0.001 侧壁2.01±0.491.77±0.38△1.33±0.47△#17.866<0.0011.97±0.411.78±0.31△1.57±0.47△#∗7.3050.001 后壁1.98±0.461.78±0.39△1.28±0.48△#19.400<0.0012.01±0.491.82±0.36△1.62±0.47△#∗5.8360.004 下壁1.89±0.351.68±0.42△1.24±0.46△#19.192<0.0011.92±0.381.70±0.42△1.51±0.48△#∗7.1480.001 后间隔1.92±0.471.72±0.49△1.31±0.50△#12.369<0.0011.98±0.461.76±0.47△1.57±0.49△#∗6.1210.003 前间隔2.01±0.431.79±0.50△1.34±0.52△#14.919<0.0012.02±0.441.83±0.51△1.63±0.50△#∗4.6810.012心尖段 前壁1.91±0.341.70±0.47△1.24±0.50△#17.835<0.0011.93±0.371.72±0.48△1.53±0.52△#∗5.7330.005 侧壁1.86±0.371.64±0.41△1.11±0.44△#26.945<0.0011.89±0.391.65±0.42△1.41±0.46△#∗9.456<0.001 下壁1.75±0.361.55±0.46△1.03±0.43△#23.402<0.0011.78±0.311.56±0.46△1.27±0.48△#∗10.851<0.001 室间隔1.88±0.401.65±0.53△1.14±0.49△#18.991<0.0011.97±0.481.77±0.50△1.43±0.54△#∗8.592<0.001

注：△：同一心肌节段与化疗前1天比较，P<0.05；#：同一心肌节段与化疗第5周期末比较，P<0.05；*：与CETH组比较，P<0.05

表3 左心室16个心肌节段化疗前后DSR比较(±s)

表3 左心室16个心肌节段化疗前后DSR比较(±s)

部位CETH组化疗前1天化疗第5周期末化疗第7周期末F值P值CET组化疗前1天化疗第5周期末化疗第7周期末F值P值基底段 前壁2.16±0.531.99±0.47△1.57±0.51△#10.770<0.0012.17±0.442.01±0.51△1.84±0.44△#∗3.7480.027 侧壁2.04±0.571.90±0.54△1.46±0.59△#8.498<0.0012.07±0.521.92±0.58△1.77±0.58△#∗6.5730.004 后壁2.01±0.611.85±0.57△1.40±0.62△#8.396<0.0011.99±0.551.87±0.61△1.73±0.61△#∗5.4990.011 下壁2.08±0.641.90±0.60△1.35±0.64△#10.908<0.0012.04±0.581.92±0.63△1.71±0.62△#∗8.293<0.001 后间隔2.12±0.621.93±0.63△1.36±0.61△#12.199<0.0012.11±0.601.95±0.67△1.80±0.65△#∗7.7290.001 前间隔2.04±0.481.85±0.53△1.38±0.60△#12.378<0.0012.02±0.461.86±0.53△1.76±0.54△#∗10.008<0.001中间段 前壁2.04±0.421.90±0.52△1.43±0.59△#11.696<0.0012.03±0.401.95±0.44△1.80±0.52△#∗6.1210.003 侧壁1.95±0.371.81±0.32△1.47±0.49△#11.144<0.0011.90±0.311.82±0.35△1.71±0.38△#∗7.3700.001 后壁1.87±0.451.75±0.42△1.34±0.58△#9.462<0.0011.89±0.401.77±0.45△1.64±0.47△#∗12.358<0.001 下壁1.93±0.401.70±0.52△1.27±0.59△#13.306<0.0011.85±0.411.69±0.47△1.57±0.51△#∗9.711<0.001 后间隔1.91±0.521.79±0.51△1.33±0.61△#9.432<0.0011.95±0.511.87±0.55△1.74±0.60△#∗10.127<0.001 前间隔1.87±0.531.70±0.55△1.28±0.64△#8.353<0.0011.80±0.551.72±0.59△1.61±0.63△#∗12.729<0.001心尖段 前壁1.89±0.531.78±0.49△1.36±0.60△#8.2590.0011.91±0.521.83±0.56△1.71±0.58△#∗8.0120.001 侧壁1.72±0.561.62±0.47△1.24±0.57△#7.0200.0011.73±0.471.65±0.51△1.53±0.53△#∗7.8970.001 下壁1.77±0.551.66±0.46△1.20±0.59△#9.472<0.0011.82±0.521.72±0.56△1.59±0.62△#∗11.178<0.001 室间隔1.79±0.591.63±0.53△1.17±0.61△#9.078<0.0011.76±0.521.65±0.57△1.51±0.64△#∗7.2970.001

注：△：同一心肌节段与化疗前1天比较，P<0.05；#：同一心肌节段与化疗第5周期末比较，P<0.05；*：与CETH组比较，P<0.05

图1 患者45岁，乳腺浸润性导管癌，CETH组，心室运动速度、应变、应变率曲线 A.化疗前； B.化疗第7周期末

受限于心脏的解剖构成和运动方向、旋转角度，目前常规超声心动图尚不能测定心肌的力学特性。VVI技术源于斑点追踪原理，在二维动态灰阶图像上追踪ROI内的声学斑点，自动追踪心肌内膜的运动，以矢量方式显示组织运动的方向、速度、距离等，可全面定量分析心肌组织纵向、径向及周向运动，不受角度及心脏搏动影响，自动确定组织向心运动的中心，无创、简便、可重复性好[9-10]。

本研究中，化疗第5和第7周期末，CETH和CET组左心室16节段SSR、DSR均较化疗前下降，提示心功能受损，考虑化疗药物致心肌细胞调节Ca2+功能障碍，且化疗药物抑制心肌细胞细胞膜上Ca2+-ATP酶基因表达，细胞膜摄取Ca2+功能障碍而使心肌细胞内Ca2+浓度增高，而左心室主动松弛功能依赖于Ca2+转运，其转运障碍时左心室主动松弛功能减低，导致左心室容量负荷和压力负荷逐渐加重，出现左心室舒张和收缩功能障碍，故化疗早期SSR、DSR显著减低。

图2 患者47岁，乳腺浸润性导管癌，CEH组，化疗第7周期末左心室运动速度、应变、应变率曲线

本研究中化疗前后2组间常规超声心动图参数均未见明显变化，提示常规超声心动图对于评估心肌损害严重程度的敏感度较低[11-12]。VVI技术测量左心室应变率能够较早发现化疗中的心脏损害。有学者[13]认为应变率参数可作为心脏风险分层的指标。本研究结果显示，化疗第7周期末，CETH组患者左心室各节段SSR、DSR均较CET组明显减低(P均<0.05)，而第5周期末2组差异无统计学意义(P均>0.05)，提示随着药物剂量积累，心脏毒性更加明显，可能原因是左心室具有较大应变能力，只有当心肌严重损伤时才能发现左心室收缩及舒张功能减低，与刘隆忠等[14]的结论一致。本研究还发现经典CET序贯疗法结合靶向药物赫赛汀对心肌的损害加重，可能与药物间相互作用有关。蒽环类药物结合赫赛汀可使ErbB2表达减少，导致HER-2传导通路受到抑制，引起心肌修复蒽环霉素诱导损伤能力下降，进一步加剧免疫介导引起的心脏毒性[15]；此外，还可能因为赫赛汀具有延缓肿瘤细胞增殖的作用，同时破坏心肌细胞的生存路径，导致活性氧合成增多，使氧化应激和内皮功能代谢出现失调。

VVI的局限性：①对图像质量要求相对较高，如因肥胖、肺部疾病、胸部畸形以及操作医师技术掌握程度不同等因素影响图像质量，导致心内膜、心外膜及心肌描记不准确，将直接影响数据分析结果；②超声探头放置位置会导致结果分析出现差异；③应变率的时间分辨率低，不仅对二维图像清晰度要求高，且易受心率和呼吸影响。

综上所述，VVI技术对发现药物所致心肌损害的敏感度高，且可定量评价心肌损害程度，对于临床选择适当治疗方案具有指导意义。