立体定向体部放射治疗对胰腺癌术后复发患者生存期的影响

余海燕 朱晓斐 汤寅 赵宪芝 江林宫 耿杨杨 邱春燕 陈迪 居小萍 张火俊

海军军医大学附属长海医院放疗科，上海 200433

治疗胰腺癌术后复发患者的主要方式有手术、放疗、化疗等。由于先前的手术导致胰腺及其周边解剖结构紊乱，再次手术仅适用于少部分患者。又因术后复发患者多出现明显的局部症状，包括腹痛、腹泻等，所以通过局部放疗缓解症状、改善生活质量就显得尤为必要。近年来越来越多的临床研究结果提示立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)对局部晚期胰腺癌局控率高[1]，可明显缓解局部症状。本研究回顾性分析经SBRT治疗胰腺癌术后复发患者的临床资料，旨在评估其对患者生存期的影响。

资料与方法

一、临床资料

收集2012年2月至2016年12月间海军军医大学附属长海医院放疗科接受SBRT治疗的104例胰腺癌术后复发患者的临床资料。其中男性66例，女性38例，年龄29～80岁，中位年龄60岁。纳入标准：(1)接受过手术治疗的胰腺癌患者；(2)影像学及临床证据支持肿瘤局部复发；(3)有完整的临床病例资料。

记录患者的年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、体重减轻情况、疼痛程度[依据视觉模拟量表评分(visual analogue scale，VAS)]、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分、肿瘤分期、全身炎症反应指数[2](systemic inflammation response index，SIRI)、预后营养指数[3](prognostic nutritional index, PNI)、查尔森年龄并发症指数[4](Charlson age-comorbidity index，CACI)、中位生物效应剂量(biological effective dose, BED10)、血清CA19-9水平及治疗前后CA19-9水平、有无后续治疗等。将治疗前CA19-9≥74 U/ml且治疗后下降程度≥50%归为高水平反应组；治疗前CA19-9≥74 U/ml但治疗后下降程度<50%归为高水平无反应组；治疗前后CA19-9 均<74 U/ml归为低水平反应组[5]。

二、治疗方法

1．肿瘤定位：患者取仰卧位，选用真空垫固定体位，应用增强CT扫描(层厚为1.5 mm)进行肿瘤定位。扫描范围为全胰腺和病灶上下各10 cm。在CT的软组织窗上进行靶区勾画，大体肿瘤靶区(gross tumor volume, GTV)即是影像学上所见的肿瘤体积。由于SBRT具有高精确度的优势，因此在大部分情况下GTV等同于临床靶区(clinical target volume, CTV)。GTV在各方向外扩2～5 mm形成计划靶区(planning target volume, PTV)，若肿瘤紧邻危及器官(肿瘤与危及器官间隙<3 mm)，则GTV在该方向不外扩。最后勾画出正常组织器官，包括食管、肝脏、胃、十二指肠、小肠、脊髓和肾脏。

2．照射剂量分割模式：病灶总处方剂量为30～45 Gy，分割4～8次，单次平均剂量为4～9 Gy。

三、随访及不良反应评价

出院后采用电话随访，随访时间从2012年8月至2017年5月，平均随访12个月。记录患者的总生存期、无进展生存期(progression free survival，PFS)及放疗不良反应。总生存期为患者从治疗开始至死亡或随访截止时间，PFS为患者从治疗开始至全身任何一处病灶出现进展或新发转移的时间。放疗后引起的急性不良反应参照肿瘤放射治疗协作组(RTOG)制定的评分标准，晚期不良反应参照RTOG/欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)制定的评分标准[6]。

四、统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier法计算患者总生存期和PFS，以M(95%CI)表示。影响生存期的单因素分析采用Log-rank检验，将单因素分析中P<0.05的变量因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、影响患者总生存期和PFS的单因素及多因素分析

104例患者的中位总生存期为12.5(11.0～14.0)个月，1年生存率为55.8%；中位PFS为7.3(6.0～8.7)个月，1年无进展生存率为22.1%。单因素分析结果显示，肿瘤分期、VAS、CACI、BED10、治疗前CA19-9水平正常、治疗后CA19-9下降程度、放疗后续治疗是影响患者总生存期及PFS的相关因素(表1)。多因素分析结果显示，肿瘤分期、BED10、治疗后CA19-9水平下降程度、放疗后续治疗是影响患者总生存期的相关因素，肿瘤分期、VAS、BED10、治疗后CA19-9水平下降程度是影响患者PFS的相关因素(表2)。

二、SBRT的不良反应

11例患者SBRT后出现1～2级放疗不良反应，经对症支持治疗后均能缓解。所有患者均未出现3级及以上的放疗不良反应。

表1 影响胰腺癌术后复发患者生存期及PFS的单因素分析

表2 影响胰腺癌术后复发患者生存期及PFS的多因素分析

讨 论

胰腺癌的治疗方法主要基于以手术、化疗及放疗为主的综合方式。尽管如此，大部分患者依然出现局部复发或远处转移。Hishinuma等[7]对27例胰腺癌根治性切除术后的患者进行尸检，发现除3例因术后早期并发症死亡外，24例患者中有18例次(75%)局部复发，12例次(50%)肝转移，11例次(46%)局部复发并肝转移。

目前通常以化疗作为胰腺癌术后局部复发的首选治疗方法[8-10]，以吉西他滨为基础的化疗方案以及FOLFIRINOX化疗方案均可使复发性胰腺癌患者得到生存获益[11-13]。但由于再次化疗不良反应风险增加，所以再次化疗的方案需要慎重选择，避免出现严重的不良反应，从而抵消潜在的获益。

2006年Wilkowski等[14]报道了18例胰腺癌术后局部复发无法切除的患者接受常规放化疗，患者的中位生存期为17.5个月，首次表明放化疗是对胰腺癌术后复发患者有效的治疗方法。但传统的放射治疗剂量跌落较缓慢，易增加周围正常组织的低剂量区，导致不良反应风险增高，限制了肿瘤的受照剂量，因此局部控制率并不理想[15]。而SBRT由于照射精确度较高，在减少周围组织受照剂量的同时可为肿瘤提供更高的照射剂量，很大程度地缩短后续治疗的间隔时间，因此被逐渐用于术后复发胰腺癌的治疗。Ryan等[16]对SBRT治疗51例术后局部复发胰腺癌患者进行回顾性分析，照射剂量为25～33 Gy/5 f，单次剂量为5.0～6.6 Gy，其中分别有9例和2例患者在术前接受了新辅助放化疗或SBRT治疗。术后所有患者均接受辅助化疗，其中14例患者接受了辅助性放化疗，26例患者术后未行任何治疗，仅在复发后接受了SBRT，中位总生存期和PFS分别为16个月和7个月。Comito等[17]报道了SBRT治疗31例胰腺癌根治术后局部复发患者，SBRT的处方剂量为45 Gy/6 f。结果显示31例患者的中位总生存期和PFS分别为18个月和9个月，所有患者均未出现3级及以上的急性不良反应。本研究的104例胰腺癌术后复发患者的中位总生存期为12.5个月，中位PFS为7.3个月，仅有11例出现1～2级放疗不良反应，且均经对症支持治疗后缓解。研究结果还提示对于肿瘤分期早、治疗后CA19-9明显下降、BED10≥60 Gy的患者具有更优的预后，因此，对于一般情况较好、肿瘤分期较早的患者，尽可能给予较高的剂量，可使其获得生存获益。

本研究的中位总生存期稍短于先往报道，可能的原因在于本研究的处方剂量略低于既往研究的剂量，有待于对照射剂量进行更细化的研究。

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