不同指南的手术指征预测恶性黏液性胰腺囊性肿瘤的性能评估

刘奥 谢荣理 赵治锋 张俊 沈东杰 顾建华 许志伟 费健

1上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科，上海 200025；2上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院普通外科，上海 200020；3上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科，上海 200025；4上海市黄浦区东南医院普通外科，上海 200023

胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasms,PCN)主要包括浆液性囊腺瘤 (serous cystic neoplasms,SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms,MCN)、导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms,IPMN)和实性假乳头状瘤(solid pseudopapillary neoplasms, SPN)，其中MCN和IPMN统称为黏液性PCN，在临床特征方面与其他良性肿瘤无明显区别，但具有恶变倾向[1-2]，因此通过风险分层预测高风险恶性黏液性PCN对指导外科手术治疗具有重要的临床意义。2006年Sendai指南[3]提出的手术指征预测恶性黏液性PCN的敏感度高但特异度较低，2012年改版的Fukuoka指南[4]提高了外科手术指征的标准，减少了不必要的手术切除，使PCN临床管理更倾向于非手术治疗。结合我国的医疗形势，2015年由彭承宏牵头制定的胰腺囊性疾病诊治指南[5]提出不同类型PCN的外科手术指征，极大地方便了临床实践。本研究回顾性分析应用以上3种指南的外科手术指征行手术切除的黏液性PCN患者临床资料，评估它们预测恶性黏液性PCN的准确性，旨在指导PCN患者的外科手术治疗。

资料与方法

一、一般资料

收集2003年1月至2017年4月间上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的术前行CT或MRI检查、手术切除肿瘤且病理确诊为IPMN或MCN的196例患者的临床资料。临床资料或影像学记录无法获得或病理结果证实为混合成分肿瘤者被排除。196例患者中男性63例(32.1%)，女性133例(67.9%)，平均年龄56岁。157例(80.1%)病理诊断为良性PCN伴或不伴低度或中度异型改变，39例(19.9%)病理诊断为高度异型改变或侵袭性癌，其中恶性IPMN 24例、恶性MCN 15例。

二、手术指征及观测指标

Sendai指南[3]推荐的手术指征为存在“有症状、囊肿直径>3 cm、有实性成分或壁结节、主胰管直径>10 mm”中的任何一项。Fukuoka指南[4]推荐的手术指征为有“梗阻性黄疸、增强实性成分及主胰管直径>10 mm”中的任何一项。我国胰腺囊性疾病诊治指南(2015版)[5]推荐的MCN手术指征为“诊断明确、有症状、壁结节、实性成分、囊壁蛋壳样钙化、可疑细胞学结果”；IPMN手术指征为“主胰管型IPMN或分支胰管型IPMN伴有恶变高危险因素者(肿瘤直径>3 cm、壁结节、主胰管直径>10 mm、阳性细胞学结果、CA19-9升高或主胰管直径5～9 mm合并其他危险因素)”。

囊液性质为黏液性的胰腺囊性肿瘤主要包括MCN或IPMN，当出现多个囊性肿瘤时记录体积最大的肿瘤或者具备最有意义特征的肿瘤。良性黏液性PCN定义为良性囊性肿瘤伴或不伴低、中度异型改变；恶性黏液性PCN定义为出现侵袭性癌或高度异型改变。病理结果提示恶性则认为外科手术为适当，提示非恶性则认为外科手术为过度治疗。

三、统计学处理

结 果

一、临床病理参数

恶性黏液性PCN与良性黏液性PCN比较，两组患者间的年龄、腹痛、黄疸、胰腺炎症状、肿瘤实性成分、胰管直径、肿瘤部位、肿瘤直径>3 cm、血清CA19-9水平的差异均有统计学意义(P值均<0.05)，而性别分布、肿瘤直径、壁结节、MCN与IPMN比例的差异均无统计学意义(表1)。

表1 196例黏液性PCN患者的临床病理特征

二、3种指南手术指征预测恶性黏液性PCN的性能比较

196例黏液性PCN患者中165例(84.2%)满足Sendai指南的手术切除指征，153例(78.1%)满足中国指南的手术切除指征，仅61例(31.1%)满足Fukuoka指南的手术切除指征。其中39例病理证实为恶性黏液性PCN的患者均满足Sendai指南和中国指南的手术切除指征，35例满足Fukuoka指南切除指征，4例漏诊，漏诊率为10.3%，然而漏诊的4例均满足Fukuoka指南的可疑指征(肿瘤直径>3 cm)。

3种指南预测恶性黏液性PCN的性能比较(表2)，总体诊断准确度上Fukuoka指南最高，中国指南次之，Sendai指南最低。

表2 3种指南预测恶性黏液性PCN的性能

讨 论

PCN在无胰腺病史的腹部MRI检查者中的检出率高达9.3%，且随年龄增长而升高[1]。尽管大多数PCN不发生恶性病变，但少数IPMN和MCN可以进展为恶性肿瘤。恶性IPMN或MCN且有淋巴结累及患者的临床结局、治疗反应等与相应分期的胰腺导管腺癌相似[6]。参照2006年Sendai指南手术指征导致许多患者不必要的手术切除，增加了患者的经济压力和社会负担。2012年修订的Fukuoka指南的手术指征降低了低风险恶性病变患者行不必要外科手术的数量，提高了诊断准确性，特异度也较前明显提高[7-10]。2015年彭承宏等[5]又制定了中国胰腺囊性疾病的相关指南。

本研究系评估这3个指南的手术指征预测恶性黏液性PCN的临床价值，结果显示，Fukuoka指南的准确度最高，达84.7%；Sendai指南准确度最低为35.7%，中国指南介于两者之间，为41.8%。但Fukuoka指南的手术指征预测恶性囊性肿瘤的敏感度为89.7%，而Sendai及中国指南的预测敏感度均为100%。这是因为Fukuoka指南的手术指征要求更高，从而避免最多良性肿瘤患者行不必要的外科手术切除(66.8%)，但其有4例(10.3%)患者仅满足指南的可疑指征。对于可疑指征患者应推荐做进一步的检查，以确保诊断的准确。

影响指南诊断准确度的关键在于缺少敏感度和特异度较高的预测因子。Anand等[11]的Meta分析结果明确囊肿直径≥3 cm是恶性转化的预测因子，本研究的结果也支持该结论。Sahora等[9]的研究表明壁结节是恶性的高度特异度指标，但本研究结果与其不一致，可能与阳性壁结节样本数量仅9例有关，也可能与影像学评估壁结节不敏感以及放射科医师鉴定壁结节的能力等有关。值得注意的是，本研究中血清CA19-9水平在良恶性肿瘤中存在明显差异，但考虑到数据标准差过大，血清CA19-9水平预测恶性黏液性PCN的价值仍有待于进一步验证。目前，基因测序明确了一些基因如TP53、PIK3CA的突变导致PTEN表达缺失[12-14]。Singhi等[15]报道，IPMN亚组患者行分子检测结合目前存在的预测因子预测恶性黏液性IPMN的敏感度达100%，特异度达到90%，表明分子检测技术的应用具有重大意义的进步[16]，但尚需要前瞻性研究的证实。

有指南推荐患者行超声内镜引导下细针穿刺获取细胞学结果，但这一诊断结果与操作者及细胞学病理诊断相关，具有较大的不确定性，且并无细胞异型性诊断的明确定义，观察者间对细胞异型性的判定难以达到一致[17]。有研究报道这一诊断的特异度为97.5%，而敏感度仅28.3%[18]。

本研究为回顾性研究，PCN的自然病程较长且恶性转化率低对研究结果有限制，入组对象又是已经行手术切除的患者，故结果分析可能产生偏倚，因此有待纳入更多随访患者进行验证。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突