紫杉醇联合奈达铂诱导化疗后同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌52例

刘婷，段爱雄，韩光锋

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，流行于中国沿海地区，由于生活方式改变及生活压力增大，其发病率逐年升高，2012年全世界新发鼻咽癌86 700例[1]。与其他头颈部肿瘤不同，因解剖位置深及对放疗高度敏度性导致其最核心的治疗方法是放疗，而不是手术[2]。放疗较好的控制了局部病灶，早期单纯放疗5年总生存率约80%[3]，而约60%～70%的鼻咽癌确诊时已经处于局部晚期了，晚期鼻咽癌5年生存率却很低[4]。目前推荐使用同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，来自Baujat等[5]的荟萃分析提示同步放化疗可使局部晚期鼻咽癌5年生存率仅提高4%～6%，其失败的主要原因是远处转移。因此，如何降低远处转移成为当前主要研究方向之一。据大量研究证实，诱导化疗序贯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，其治疗效果显著，可以降低远处转移，从而提高病人生存率[6-8]。因此，本研究旨在探讨诱导化疗序贯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌近、远期疗效及毒副作用，选取102例局部晚期鼻咽癌病人，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月至2014年12月安徽医科大学附属安庆医院经病理确诊的初治鼻咽癌病人102例，均为Ⅲ期或者Ⅳ期，按随机数字表法分为试验组(52例)及对照组(50例)，入组标准为①经病理活检确诊的非角化鼻咽癌；②分期为T3-4N2-3M0；③年龄范围为18～70岁；④KPS评分(卡式评分，功能状态评分标准)≥70分；⑤排除放化疗禁忌证，均签订放化疗知情同意书；⑥预期生存时间大于6个月。排除标准：①既往接受过放化疗；②合并有其他癌症；③严重心律失常，冠心病，精神疾病，怀孕或者哺乳期妇女。试验组与对照组的病人的性别、年龄、KPS评分、临床分期这些基本特征方面比较均差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2方法①诱导化疗：利用紫杉醇(135 mg/m2，d1)以及奈达铂(80 mg/m2，d1)静脉滴注，治疗前12 h予以口服地塞米松抗过敏，化疗中进行常规止吐、护胃等综合处理，每3周1次，行2周期化疗。

表1 两组鼻咽癌病人的临床资料特征分析/例

②同步放化疗：试验组在诱导化疗结束21 d后行同步放化疗。放疗：调强放疗，放疗设备采用的是德国西门子全数字化、模块化高能双光子直线加速器，美国ADAC公司Pinnacle治疗计划系统，德国西门子CT模拟定位机，采用CT扫描与放疗一致的头模固定病人仰卧体位，CT模拟定位扫描从病人头顶以上3 mm开始扫描到胸骨上窝水平，约扫描100层图像，层约3 mm，完成后图像资料传输到治疗计划系统；靶区确定及处方剂量：鼻咽原发大体肿瘤及颈部转移淋巴结总剂量为7 000 cGy，亚临床病灶及高危淋巴结区总剂量为6 600 cGy，颈部预防照射区(高危淋巴结以外的颈部淋巴结)总剂量为5 400 cGy，5次/周，连续6周。同步化疗：利用奈达铂(80 mg/m2，d1)化疗，放疗的第1、22、43天予以化疗。

1.3观察指标观察并记录试验组和对照组的近、远期疗效及不良反应：近期疗效按肿瘤疗效评定标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR为有效率。随访1、2、3年总生存率，1、2、3年无疾病进展生存率以及毒副作用，治疗毒副作用采用美国国家癌症研究所的癌症治疗评价程序的常见不良事件评价标准(CTCAEV3.0)。总生存期：确诊鼻咽癌后随机分组开始到因任何原因引起死亡的时间。无疾病进展生存时间：确诊鼻咽癌后随机分组开始到肿瘤病灶出现增大或者转移的时间。

1.4随访全部治疗结束后2年以内每3个月随访1次，2年以上6个月随访1次，随访内容主要包括：血常规、肝肾功能、肿瘤指标等血液检查、体格检查、胸腹部CT、鼻咽及颈部MRI、 全身ECT骨扫描检查。所有病人均随访至2017年12月，全组无失访病例。

1.5统计学方法采用SPSS 24.0统计学软件包进行处理。行Kaplan-Meier法计算生存率。等级资料采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组近期疗效比较放疗结束3个月，两组疗效差异有统计学意义(P=0.004)。如表2。

表2 两组鼻咽癌病人不同治疗方案的近期疗效比较

2.2两组毒副反应试验组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。如表3。

表3 两组鼻咽癌病人不同治疗方案的毒副作用发生情况比较/例

2.3两组远期疗效比较随访截止时间为2017年12月。试验组随访1、2、3 年总生存率分别为100.0%、93.7%、84.7%，对照组随访1、2、3年总生存率94.0%、85.7%、70.1%，绘制两组总生存率曲线图为图1，两者差异有统计学意义(P=0.036)。试验组1、2、3年无疾病进展生存率，分别为98.0%、91.6%、80.4%，对照组1、2、3年无疾病进展生存率88.0%、75.1%、67.4%,绘制两组无疾病进展生存率曲线图为图2，两者差异有统计学意义(P=0.041)。

3 讨论

由于鼻咽癌对放化疗敏感，联合放化疗是治疗局部晚期鼻咽癌的主要治疗手段，自从INT-0009研究和几个随机试验公布后，同步放化疗成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案[9]，然而同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的远处转移率仍较高[10]。辅助化疗的主要作用是杀灭局部可能残留的肿瘤细胞及全身亚临床转移灶，理论上可以提高局部控制率，减少远处转移，提高生存率，然而，由于病人经历了同步放化疗的毒副反应的痛苦，辅助化疗的耐受性减低且依从性差，大约只有60%～70%病人能接受2～3周期的辅助化疗，并且多个Ⅲ期临床试验及meta分析证实辅助化疗对病人生存率并没有明显改善[11]。因此，寻找更有效，毒性更小的治疗方案已经成为当前医学界的研究热点。有关研究报告清楚表明诱导化疗病人耐受性及依从性确实大大提高，并且诱导化疗序贯同步放化疗较单纯同步放化疗可减低远处转移，提高生存率[12]，其理论背景有较快的减少肿瘤负荷及消除亚临床病灶、肿瘤血管良好对化疗更敏感、并且对放疗有增敏效果等优点[13-14]。2009年Hui等[15]报道了一项Ⅱ期随机临床试验，共入组65例局部晚期鼻咽癌病人，通过电脑随机分为试验组和对照组，试验组为TP(紫杉醇联合奈达铂)方案(多西他赛75 mg/m2，顺铂75 mg/m2)诱导化疗序贯同步放化疗，对照组单纯同步放化疗，同期化疗方案为顺铂40 mg/m2，每周1次，诱导化疗3周1次，共2周期，其研究结果提示3年总生存率两组差异有统计学意义，分别为94.1%、67.7%。Zheng等[16]研究报告60例局部晚期鼻咽癌接受2周期的诱导化疗(奈达铂100 mg/m2及5-氟尿嘧啶700 mg/m2连续泵注)后行同步放化疗，同期化疗为第1、21、43天行奈达铂100 mg/m2，其3年无疾病进展生存率是75%，3年总生存率为85.5%。本研究的主要目的是探讨诱导化疗序贯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效，将总生存率及无疾病进展生存率作为疗效观察的主要终点，结果显示1、2、3年总生存率及无疾病进展生存率有显著的改善，差异有统计学意义，以上研究结果与本研究一致。

前瞻性研究表明，新辅助化疗用PF(顺铂和5-氟尿嘧啶)方案诱导化疗治疗鼻咽癌的有效率达到75%，但完全缓解率相对较低，仅约20%。近年来，TPF方案(紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶)在头颈癌，包括鼻咽癌治疗中有较好的疗效，完全缓解率增加一倍，总有效率高达93%。然而，TPF诱导化疗的血液毒性，尤其是中性粒细胞减少症，相比PF方案显著增加，病人治疗风险增大[17]。有关研究证实紫杉醇联合奈达铂方案广泛用于头颈部肿瘤，并取得显著疗效[18-19]。顺铂是目前抗肿瘤活性较强的药物之一，且广泛用于治疗多种非间质性肿瘤，但是临床使用过程中病人常出现比较严重的消化道反应及肾功能损害，而奈达铂是第二代铂类衍生物，具有抗肿瘤效果强且毒副作用小的优点。紫杉醇是一种通过抑制微管解聚，进而抑制细胞分裂和增殖作用的药物，神经毒性小，且具有显著的放疗增敏作用，在头颈部肿瘤治疗中广泛与铂类联用。因而，本研究选择了奈达铂联合紫杉醇方案诱导化疗，其是一种安全有效治疗鼻咽癌的化疗方案。

本研究结果显示采用奈达铂联合紫杉醇诱导化疗序贯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，病人毒副反应可耐受，且疗效显著。综上，奈达铂联合紫杉醇诱导化疗序贯同步放化疗是一种有效安全的治疗局部晚期鼻咽癌的方法，但是因为本研究随访时间较短，且入组病例数量有限，有待进一步通过大型随机试验及长期随访结果来验证。

(本文图1,2见插图4-2)