关联审评审批制度改革背景下，原料药企业面临的新机遇、新挑战与对策研究

文/叶兴福 陈海雷 王慧群 任桂莉 余林民

近年来，国家深入推进药品审评审批制度改革，2017年11月30日，原国家食品药品监督管理总局《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），正式取消原料药、药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“原辅包”）的单独审评，改为与制剂一同关联审评审批，原料药不再颁发药品批准文号，进行原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）登记号管理。台州市是原料药生产大市，此次审评审批制度改革对台州原料药生产企业产生重大、持续而深远的影响，因此台州市市场监督管理局设立调研课题，通过集体座谈、问卷调查、实地走访等，深入调研分析新政背景下，原料药生产企业面临的机遇与挑战，并提出相关对策建议，以供决策参考。

一、台州市原料药产业概况

1.医药产业总体概况

台州是医药大市，全市共有规模以上（年主营业务收入2000万元以上，以下简称“规上”）医药企业65家，拥有医药上市企业12家，3家企业名列中国医药工业百强企业。2018年，全市规上总产值325.38亿元、出口交货值134.89亿元，同比分别增长17.3%和11.5%；实现利润总额37.47亿元，同比增长14%。至2019年初，全市持有药品生产许可证的企业63家，拥有986个药品批准文号，331个制剂生产线或原料药品种取得国内新版GMP认证证书。

2.原料药产业情况

全市共有原料药生产企业44家（其中13家同时具有制剂生产范围），占全市药品生产企业总数的71%。全市拥有335个原料药药品批准文号，约250个品种处于生产状态，约占78%。台州原料药生产企业外向型特征明显，拥有全国唯一的国家级化学原料药基地，化学原料药出口占全省1/3,全国1/10，办理出口欧盟证明文件数量占浙江省70%。30余家企业逾380个产品远销世界120多个国家和地区。据不完全统计，2018年度，全市原料药销售总额约138.92亿元，原料药出口交货值9.37亿美元。

二、原料药批准文号制度与关联审评审批制度对比

原料药批准文号制度与关联审评审批制度相比，前者强调“独立申报、单独审批”，而后者强调“有用则审，无用则置”，两者主要差异见表1。

表1 原料药批准文号制度与关联审评审批制度差异对比表

续表

三、关联审评审批政策影响

1.对公众而言

实施关联审评后，对原料药质量和研究提出了更高的要求，有利于促进原料药生产企业重视自我质量要求的提高；促进了原料药企业和制剂企业更紧密的沟通与合作，共同针对制剂质量开展针对性的研究，有利于共同提高药品质量；制剂企业变更原料药供应商会更加谨慎，有利于提高药品质量的稳定性和均一性。

2.对医药企业而言

一是审批速度加快。以往原料药批准文号审评审批时间颇长，实施关联审评之后,原料药和制剂两次申报审批改为一次完成，大幅缩短产品审评、上市周期。如华海药业生产的利培酮分散片早在2006年即已申报，但直到2013年该制剂才获批成功，新政出台后，华海药业可直接启动利培酮+利培酮分散片关联审评，企业有信心能缩短一半以上的申报时间。二是申报灵活度增大。实施关联审评后，一个原料药可与一个或多个制剂关联申报；允许同一品种多个工艺、多个晶型同时申报拥有不同的DMF登记号；如海翔川南药业的盐酸克林霉素，存在供注射用和供非注射用两种标准，关联审评后可分别登记，有利于企业内部管理和市场销售。原料药可以在没有与制剂形成关联下先行申报登记，待有关联制剂时“激活”一并审评。三是药政成本降低。以往原料药申报药品批准文号每个品种注册费用约19万元（此后，另需要支付检验费用10余万元），实施关联审评后，目前原料药申报DMF登记未收取费用；关联审评的尺度和标准接轨国际，国内外申报资料格式趋于统一，国内外DMF登记资料可共用，有利于减少企业申报精力和成本；批准文号制度时，原料药在没有制剂客户需求的情况下盲目申请注册，导致无效研发、重复研发和文号闲置等问题，关联审评后，增强了原料药研发注册的针对性，降低企业成本，减少浪费。四是促进企业多元化发展。国家药品审评中心的关联审评审批公示平台，为原料药企业与制剂企业搭建了合作桥梁，为企业开拓“原料药+制剂”研发注册、医药合同定制研发生产（CDMO）以及与下游制剂企业合作（收购）等发展模式创造了条件。企业发展空间进一步拓宽，准原料药厂家（有药品生产许可证，但是没有批准文号）增加了和制剂企业关联申报的机会。新政所实行的DMF备案管理模式与欧美的标准基本一致，企业也可以进行国内外同步申报，境外上市的原料药可以直接使用已有的欧美申报资料转报国内，快速回归国内市场。以奥翔药业为例，新政实施前该公司100%的原料药产品都是外销，在关联审评公布1个月内，已有3家国内制剂客户主动提出合作意向。

3.对药政管理而言

一是审评更加科学。关联审评制度实施后，基于制剂申请对原料药进行技术审评，更能准确地判断原料药登记信息是否充分、生产工艺是否合理、质量控制措施是否完善等，以满足制剂质量要求为目标的原料药审评方式更有针对性，从而使审评更加科学、准确、合理。二是节约审评资源。关联审评审批秉持“有用则审，无用则置”的原则，将有限的审评资源投入到临床必需、疗效确切、供应短缺的药品技术审评中，简化审批流程，提升审评效率和药品可及性。三是有利于药品全生命周期监管。实施关联审评后，明确制剂生产企业要对原辅包的质量负责，确保制剂药品的质量安全有效，有利于进一步落实制剂生产企业（药品上市许可持有人）的主体责任，实施药品全生命周期的监管理念，药政监管的科学性更加突显。

四、台州市药企新政应对情况

据调查结果显示，台州市接受调查的45家药企均不同程度对关联审评审批新政进行了研读，所有原料药生产企业均高度并持续关注新政动态。对于新政对医药行业的影响，63%左右的受访药企抱积极态度，认为新政总体来说带来了积极正面的影响，但新老政策过渡阶段应对存在困难，需要一段时间调整适应；24%左右的受访药企认为新政对企业造成负面的影响，应对比较困难；13%的企业认为对企业发展影响不明显。

调查结果显示，85%以上的企业均根据新政，结合企业实际，积极采取了以下应对措施或制定了应对计划：一是加强法规政策研读。全面深入研读国内外法规政策，适时调整策略。二是重新规划了研发申报计划。加快药物研发与注册申报的速度，选取有市场潜力的品种登记DMF，取得登记号，提升市场竞争力；积极寻找与研发机构、药品上市许可持有人、制剂企业的合作，加快和目标制剂企业的合作进程。三是着手进行原料药二次开发。对已有批准文号的原料药进行升级，按照最新的DMF登记资料要求完善质量研究，尽快开展持有批准文号的原料药品种的DMF登记和GMP认证，以便将来能更好地适应新政策。四是加强人才引进培育。注重研发队伍及平台建设，加强国内药政团队的建设，深化产学研合作，加强人员培训，完善培训体系。五是完善审计体系。建立科学委员会，强化自查，加强与制剂企业的信息沟通，重视客户审计，提升接受和/或主动审计的能力，重新签订或细化采购供应协议。

根据调查显示，至2018年8月全市已有87个原料药品种获得DMF登记号，其中29个取得登记号的原料药已启动与制剂关联审评，启动率33%。50个原持有药品批准文号的原料药，有新制剂客户提出了关联审评意向，约占文号总数的15%。至2018年底，全市已有28个取得登记号的原料药（以登记号记）获得批准。

五、面临的问题和挑战

1.新政配套文件细则尚待明确

目前，《药品管理法》尚未修订，原有原料药批准文号及其实行的GMP认证制度与关联审评DMF登记制度同时存在，146号文件相应的配套文件和实施细则截至目前均未发布。新政实施过程中，诸如已有文号的原辅包登记具体要求如何？已获批的制剂如何与DMF登记的原料药关联？有文号原料药变更如何审批？关联审评新政前申报的尚在审批中的原料药后续审批如何要求？制剂变更或新增原料药供应商如何审批？DMF登记的原料药通过关联审评后GMP认证如何开展？有文号的原料药另一工艺通过关联审评后，原批准文号的工艺产品能否与新工艺并存，继续销售？是否允许一个备案号产品存在多个工艺？诸多相关问题尚无权威明确的规定，企业普遍无所适从，一定程度上影响了企业的战略决策和当前发展。

2.原料药市场竞争加剧

关联审评后，制剂生产厂家对原料药选择面增宽，无许可化工企业、进口的原料药企业和无文号的原料药均可加入市场竞争，对于已有文号的原料药企业，也将面临更多企业的挑战。制剂厂家对原料药供应商质量审计进一步加强，对原料药生产企业质量研究能力、质量稳定性、合规性、申报能力等提出了更高的要求，原料药企业需加大在研发、注册和生产管理方面的投入，需要引进更多专业人才，因此可能导致利润空间缩小，因此会面临更多挑战。

3.国际市场准入受阻

国外部分国家要求，原料药需具备国内药品批准文号才能注册，如在欧美日以外半法规或非法规市场，制剂企业需要原料药企业提供我国的批准文件和GMP证书，关联审评后，原料药没有批准文号，也无GMP证书，因此增加了获得终端客户认可的难度。台州市外向型企业较多，原料内外销比例约为1：1，新政实施将严重影响原料药生产企业的国际化发展，从而影响台州医药产值。受调查的企业中，近50%的企业提出存在国际市场受阻的难题，如海神药业的碘帕醇因无法拿到文号，影响企业25%（约5000万/年）的销售额；江北药业战略产品瑞舒伐他汀钙开拓国际市场受到阻碍。

4.变更管控执行难点较多

原料药不再发放批准文号后，自主申报权利被限制，变更申报需与制剂客户进行充分沟通，需制剂客户批准才能实施，存在制剂客户考虑到自身研究成本拒绝变更的可能性,变更管理非常被动；此外，制剂客户质量管理水平不一，可能导致判定标准不一，影响原料药企业的变更进度，变更如涉及产品的成本、质量问题，那么对原料药企业的影响冲击较大；同时，原料药如授权给了两家或更多的制剂厂家使用，出现变更后，其中一家已批准，另一家还未批准，导致同一原料药登记号产品出现两条甚至多条生产工艺同时并存生产的情况，增大企业内部管理压力。

5.老品种面临二次开发

2007年前批准的原料药品种，可能因当时注册法规以及技术研发水平的局限，产品对杂质、晶型等研究不充分，不符合现行的注册法规要求，转DMF登记后，按照《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通知》（总局通告2016年第80号）准备登记资料，需要进行大量的补充研究和验证，如结构确证、杂质研究等相关资料，这势必增加企业的运营成本和负担。

6.可能增加药品断供风险

关联审评新政下，制剂变更原料药供应商需要较长的研究和审批时间，若原料药因环保压力、成本压力、生产线改造等原因出现停产或停供情况，可能会导致制剂产品断供风险增加。此外，制剂企业对原辅料选择的难度增大，制剂企业启动审评时，对关联原辅料厂家的质量体系情况、关联申报资料完整程度、关联审评进度不易控制，增加了审评不通过的风险。

六、对策与建议

1.政府层面

（1）出台实施细则，深化政策解读

加速出台146文号的解释文件，尽快出台与关联审评有关的配套政策、实施细则和详细地操作性指南。建议简化有文号原料药转登记备案的程序和要求，在不关联新的制剂品种的前提下，采取简易程序转为已批准的关联审批登记号；对于原料药生产工艺变更给予新老工艺共存的缓冲期；对在美、欧已经通过审批的原料药品种转国内登记开通绿色通道。建议各级政府有关部门通过各种途径加强政策解读和法律法规培训，开设政策解读答复平台，帮助企业理解新政策，解答实际中遇到的各种问题，以便企业更好更快地执行新政策，在药物研发注册时少走歪路。

（2）出具有关证明，适应境外市场形势

针对国际注册和国外市场以我国原料药批准文号和GMP认证证书作为前提条件的情况，建议在新老政策过渡期间，为已通过关联审评审批的新登记无文号原料药通过一定程序和途径，开具资质证明、GMP符合性证明和自由销售证明，为产品开展国际注册的出口创造条件。

（3）出台扶持政策，激发原料药产业发展活力

帮助企业解决面临的实际困难，助推企业转型升级，从税收、政府奖励等角度出台鼓励扶持政策，加快中高级医药人才引进和培养，积极牵线搭桥，为企业与研究机构合作、原料药厂家和制剂厂家的合作搭建平台，切实提高原料药质量，促进产业健康发展。

2.企业层面

（1）转变研发方式，调整申报策略

一是研发内容要结合制剂研发和注册要求，加强质量参数的研究，如原料药杂质谱、晶型、颗粒度、松紧密度等，研究资料撰写方式也要突出满足制剂注册申报的要求。二是研发方式要从单独研发向“原料药+制剂”联合研发转变，研发阶段提前寻求关联制剂，并积极与制剂企业保持紧密的技术交流与合作，确保研发出适合制剂客户特定品种要求的配套原料药。三是立足国际注册,立足于满足国内国际标准和研究内容进行研究，国内外同步注册申报。

（2）提高产品质量，优化产品布局

一方面逐步淘汰弱势品种，随着药品审评审批制度改革的推进，对制剂和原料药的质量要求大幅提高，一些老品种的工艺质量研究难以满足新政的要求，建议企业进行梳理，对有竞争优势、市场需求大的品种，尽早开展二次开发，逐步淘汰弱势品种；另一方面重点发展特色原料药，大宗原料药技术门槛低、产能过剩、竞争激烈、利润“缩水”，企业应综合考量自身研发优势、资源优势、生产优势和市场优势，选择高技术壁垒、高附加值、低排放、低污染的产品，集中优势资源，优先研发同系列的、具有差异化的特色原料药产品。

（3）完善管理体系，提升合规水平

从提升和完善研发体系、注册合规体系、质量体系、生产体系等方面着手，按照国内国际法律法规、政策规范要求，建立研发、生产、销售、退市的原料药全生命周期规范管理，全面提高企业合规水平；同时，进一步加强政策研读，着力培养储备懂技术、懂法规的药政管理团队，提高关联审评登记速度和成功率，在改革大潮中抢占发展先机。

（4）突出合作共赢，慎重筛选关联制剂

关联审批制度实施后，原料药生产企业与制剂企业的相互依存度不断提高，选择合适的对象建立长久稳定的战略合作伙伴关系，对于双方来说均至关重要。原料药企业要注重制剂企业规模、市场份额、供应需求量和稳定性及注册申报有关的官方沟通能力和政策把控能力，优先选择研发能力、创新力、合规水平、质量管理水平、市场开拓能力、国际化发展水平等方面具有较强实力的制剂企业进行合作，以便加快申报审批速度，提高注册的成功率，建立长期的合作关系。同时，选择发展战略上更有契合度的企业，互惠互利，合作共赢，共同成长，为双方形成战略合作关键奠定必要的基础。

（5）转变发展战略，加快转型步伐

一是科学定位。原料药生产企业需要把自身放到药品从研发开始的整个生命周期中考虑自身的发展策略，结合MAH制度定义好自身的角色；对外主动寻求与上游的研发机构和下游的制剂企业合作，对内全方位加快能力建设，争取成为客户价值链上的重要纽带。二是延长产业链，向“原料药+制剂”转型，充分发挥原料药自产的技术、注册、质量和成本优势，走出一条原料和制剂一体化发展的新路子。三是积极探索新型发展方式，如小型特色原料药生产企业，可寻求与下游制剂企业合作（收购）发展模式，可开拓医药合同定制研发生产模式等。