尼美舒利合成工艺进展

赵钊

(天津药物研究院药业有限责任公司，天津300301)

尼美舒利（4-硝基-2-苯氧基-甲基磺酰苯胺），是一种非甾体抗炎药物(NSAIDs)[1]，最早由瑞士Helsinn公司开发的专利产品，1985年在意大利首次上市，具有解热、镇痛、抗炎功效，其作用机理主要是通过抑制环氧化酶(COX)使前列腺素生成受到抑制而起作用。尼美舒利是第一个上市的强选择性环加氧酶抑制剂，其特点为是有效的COX-2抑制剂，对具有保护性的COX-1抑制作用很弱[2]，因此相较其他非甾体抗炎药具有起效快、疗效好、安全性高等特点。尼美舒利在临床上具有广泛的应用。其经典的合成路线[3，4]如图1所示。

图1 尼美舒利合成路线

随着目前环保形势管理的日趋严峻，尼美舒利生产工艺已不再符合当前环保需求，其中还原的步骤尤为突出，铁粉还原在一些地区已列为落后淘汰工艺，急需改进，目前该步骤的合成方法有如下几种。

1 尼美舒利工业化合成方法

1.1 锌还原法

该方法与铁粉还原类似，采用其他金属替代铁粉，陈邦银等[5]报道了以锌粉、氯化钙为还原物，以乙醇为溶剂反应2～4h制备中间体，其产品收率达到84%。该方法产生的废液中含有Zn离子废水，通过污水处理可以达到排放标准。其处理难度要小于铁泥的处理。

1.2 氢气还原法

该方法相较于金属还原法对环境更加友好，三废排放更少，生产成本更加低廉。郭曙刚[6]和陈双环等[1]分别报道了通过氢化还原方法制备尼美舒利，产品收率及质量均优于铁粉还原产品。

2 具有工业化前景的还原方法

2.1 水合肼还原法

水合肼是一种强还原剂，广泛应用于工业生产中，其参与的还原反应在常压下进行，具有清洁、安全、后处理简单、转化率高等特点,其副产物仅为氮气，该反应收率与催化氢化法相当。吕荣纹等[7]报道了采用水合肼还原硝基的方法，并对催化剂的筛选以及筛选结果进行报道。

2.2 硫化碱还原法

硫化碱具有一定的还原性，在工业上也常用于硝基的还原。常用的硫化碱种类有Na2S、NaHS、Na2S2等。周亚莉等[8]采用具有不同种类的硫化碱将硝基化合物还原为氨基化合物的反应，但该方法转化率要低于金属催化法以及氢化还原法。

2.3 电化学还原法

电化学还原法采用铜、合金等为电极，在电介质中将连接在苯环上的硝基还原为氨基。该方法反应条件温和，消耗化学品少，不仅降低了成本，且废水排放少，对环境的污染小。电化学还原法中，工业中所用的阴极材料包括：铜、汞齐化铜以及蒙乃尔合金等。马淳安等[9]研究了采用新型复合材料Cu-Ni合金替换传统阴极材料铜、汞齐化铜等还原硝基苯和1，5-二硝基蒽醌的试验，该反应方法工艺具备工业化生产的潜力。

2.4 葡萄糖还原法

葡萄糖为多羟基醛，具有一定的还原性，作为还原剂具有价低易得，反应条件温和、操作简单和投资小等优点，其产生的废液可以采用生物降解方法进行处理，以达到环境友好的目的。潘海燕等[10]报道了以葡萄糖为还原剂，制备氨基化合物、偶氮化合物以及光稳定剂的进展。其中部分还原收率能够达到80%左右，具备工业化前景，可以作为替代尼美舒利金属还原以及氢化还原的研究方向。

2.5 其它还原法

Nomura K[11]报道了采用CO/H2O，在碱性条件下将硝基苯被还原，所用到的催化剂为过渡金属与羰基化合物的复合物，有些反应可在常温常压的温和条件下反应，反应完成后，催化剂可以回收再利用，具有广阔的应用前景。

光催化还原法主要将光能转化为电能，在有催化剂的条件下（例如纳米TiO2等）将硝基还原为氨基。但该反应会受到诸如反应器壁材质、反应时间、溶剂、催化剂种类等因素的影响，加之还原反应的成本较高，目前仅停留在实验阶段，有待进一步改进。

3 结语

已应用于工业化生产的尼美舒利中间体还原方法有铁粉还原法、锌粉还原法以及催化氢化还原法，这几种还原方法均存在不同的弊端，如两种金属还原法的废液处理在环保政策日益紧缩的今天会显得尤为突出，催化氢化法虽清洁、廉价，但安全性需要尤其注意。电化学还原法是一种清洁高效的还原方法，但其受到了能源、电极材料、电解槽等条件的限制；硫化碱还原法在反应时有有害气体的放出，对环境有很大污染，对人体有单和投资小等优点，但目前报道得并不多；水合肼还原法相比较其他几种方法有副产物少、产品纯度高、后处理简单等优点，预期水合肼以及葡萄糖还原法应用于尼美舒利工艺研究会作为未来研究方向。