Nrf2激活剂在阿尔茨海默病治疗中的应用

吴钰凤，徐莉莉，狄 斌，李 博

(中国药科大学药物分析系，蛋白质化学与结构生物学重点实验室，南京 210009)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病，其临床表现为记忆缺陷和认知能力下降，这些都是由于海马和大脑皮层的突触神经元丢失引起的。AD患者脑中的主要神经病理学特征为细胞外老年斑中β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)的异常沉积和过度磷酸化的tau蛋白形成的细胞内缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)[1]。依据发病年龄，AD分为家族型和散发型两种亚型。家族型只占所有AD病例中的5%～10%，一般55岁前发病，是由编码淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)、早老蛋白1和早老蛋白2这3种蛋白的基因突变引起的，以上3种蛋白均参与Aβ肽的产生。散发型病例约占所有AD病例的90%～95%，通常表现为发病年龄较晚(≥65岁)[2]。AD的病因迄今未明，在多种因素共同作用下发病，可能与年龄、遗传和其他因素(包括教育水平、头部外伤、饮食、其他疾病如糖尿病等)有关，目前尚无有效的治疗方法[3]。与线粒体功能障碍有关的氧化应激已被确证为促进AD发生发展的重要因素。与正常大脑相比，AD患者脑组织中的氧化应激增加，在人AD患者大脑的海马神经元细胞核中检测到Nrf2水平降低，Nrf2介导的抗氧化和解毒基因转录减少，胞内氧化还原稳态失衡，导致疾病发生[4]。

氧化应激(oxidative stress，OS)由体内氧化还原状态失衡诱导产生，涉及体内反应活性氧(reactive oxygen species，ROS)的过量蓄积或抗氧化系统的功能障碍[2,5]。在正常生理条件下，机体产生的ROS与抗氧化系统消除的ROS处于动态平衡。当ROS的产生超过抗氧化系统的消除能力时则会产生OS，造成细胞损伤。由于大脑的高耗氧量和丰富的多不饱和脂肪酸(易于氧化)，更易受到ROS的影响[6]。

Keap1-Nrf2-ARE信号通路是机体抗氧化和/或亲电子应激最重要的防御机制之一，通过此通路可以调节细胞的氧化还原状态以维持细胞稳态，减少OS。研究表明，随着年龄增长，脑中Nrf2表达下降及ROS累积可导致OS。因此，激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路可能是治疗AD的一个新的研究方向。本文主要综述Nrf2激活剂在AD治疗中的应用。

1 阿尔茨海默病与氧化应激

中枢神经系统(central nervous system，CNS)对OS特别敏感，原因如下：(1)大脑消耗能量大，对氧气需求量高(大脑每分钟可以代谢高达约4×1021个葡萄糖分子；(2)大脑中特定的神经化学反应(如多巴胺氧化)产生高水平的ROS；(3)衰老导致大脑中金属离子沉积增加，加速ROS的产生；(4)大脑中具有高丰度的易于氧化的多不饱和脂肪酸[8]。大脑中的OS增加促进AD的发生和发展[10]，其来源有：(1)脂质氧化增加，产生的过氧化产物活性醛，包括4-羟基壬烯酸、丙二醛、2-丙烯醛(丙烯醛)以及8-异前列腺素；(2)蛋白质氧化增加，产生羰基蛋白质和3-硝基酪氨酸；(3)DNA氧化增加，导致DNA双链断裂，产生高水平的8-羟基脱氧鸟苷和8-羟基鸟嘌呤；(4)抗氧化剂水平或抗氧化酶活性降低，研究发现AD患者血浆中的抗氧化剂如白蛋白、胆红素、尿酸、番茄红素、维生素A、维生素C和维生素E水平降低。AD大脑不同区域(包括额叶和颞叶皮层)的抗氧化酶的活性显著降低(如SOD、CAT、GPx和血红素加氧酶HO-1)；(5)大脑中汞、铁和铝沉积物增加，刺激产生更多的自由基；(6)能量代谢减少和细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase)活性降低等[2,12]。

AD的确切病因仍然未知，然而，越来越多的证据表明ROS可能发挥关键作用，因为在AD患者的大脑中经常观察到高水平的ROS。虽然ROS可能不是AD的触发因素，但它们可能通过氧化损伤及与线粒体的相互作用加剧疾病进展。因此，通过降低体内ROS水平，维持细胞氧化还原稳态可能是治疗AD的一个新的研究方向。

2 Keap1-Nrf2-ARE通路与氧化应激

细胞不断受到外源性(异生素、药物和紫外线等)和内源性(ROS、氢过氧化物和醌等)物质的刺激，一旦体内氧化还原稳态被打破，则会导致相关疾病的发生[13]。为抵御OS，细胞具有不同的防御系统以抵御其造成的损伤。Keap1-Nrf2-ARE信号通路是机体抗氧化应激的最重要的防御机制之一，它与炎症性疾病密切相关，包括肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病和衰老等[14]。

核因子红细胞系-2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2)，是碱性亮氨酸拉链(basic leucine zipper，bZIP)转录因子家族中的一员。Nrf2介导了超过100种OS相关基因的表达，包括抗氧化蛋白、Ⅰ期和Ⅱ期解毒酶、生长因子、蛋白酶体亚基以及一些转录因子等。这些蛋白编码基因的启动子区都含有顺式调节元件ARE序列(抗氧化应答元件)，它是Nrf2的结合靶标[14-15]。

Kelch样ECH伴随蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)是一种衔接蛋白，可与泛素连接酶(Cul3-Rbx1)及Nrf2结合。Keap1具有3个重要的半胱氨酸残基(Cys151、Cys273和Cys288)，可以感知细胞的氧化还原状态，并对Nrf2进行负调节。在正常生理条件下，Nrf2以无活性的形式存在于胞浆中，并与Keap1偶联，Keap1介导Nrf2的泛素化蛋白酶体降解，使胞浆中的Nrf2维持在低浓度水平。在OS存在的条件下(例如ROS或亲电化学物质)，Keap1中的半胱氨酸残基被共价修饰，导致Keap1的构象改变，Keap1与Nrf2解聚，Nrf2的泛素化降解过程停止，新合成的Nrf2累积并易位至细胞核中，诱导一系列细胞保护基因(如SOD、CAT、GPx、HO-1、NADPH醌氧化还原酶(NQO1)等)的转录，最终导致防御系统的激活，维持细胞稳态。简而言之，Keap1-Nrf2-ARE信号传导途径可以调节细胞的氧化还原状态以维持细胞稳态。许多研究已经证明Nrf2在细胞对氧化和其他形式应激的适应性反应中发挥重要作用，Keap1-Nrf2-ARE通路的激活有助于保护人类抵御各种疾病，包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤等。许多学者认为Nrf2是治疗AD的靶标，并且研究发现，激活Keap1-Nrf2-ARE通路在帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症等其他神经退行性疾病中也具有很强的治疗潜力。因此，开发Nrf2激活剂激活Keap1-Nrf2-ARE通路可以作为减少OS、治疗AD的一个新的尝试[14,16-18]。

3 Nrf2激活剂在阿尔茨海默病中的应用

众多研究表明，相对于正常大脑，AD患者脑内Nrf2的含量下降，OS明显增加。OS会导致脑内β淀粉样蛋白的沉积，Aβ肽沉积会加剧OS，导致AD疾病的发生与发展。Keap1-Nrf2-ARE信号通路是维持体内氧化还原稳态的重要调节通路，Nrf2激活剂可以增加脑内Nrf2的含量，诱导细胞保护基因的转录，减少OS，改善AD症状，可作为治疗AD的候选化合物。本文根据激活剂的结构分类，主要综述黄酮类、酚类、羧酸类、酯类及其他类Nrf2激活剂用于AD治疗的研究进展，为研究者提供参考。

3.1 黄酮类

黄酮类化合物泛指基本母核为2-苯基色原酮的一系列化合物，广泛存在于自然界中，多为抗氧化剂，可清除体内自由基，阻止细胞衰老。部分黄酮类化合物为Nrf2激活剂，可增加脑内Nrf2的含量，作为治疗AD的有效候选化合物。

荭草苷(orientin)是一种黄酮类化合物，已被证明具有多种生物活性，如抗炎、抗糖化、抗氧化、抗菌和辐射防护等[19]。Law等[20]发现orientin可以降低半胱天冬酶3、7、8和9的活性，从而减少神经细胞SH-SY5Y的凋亡。Yu等[21]将Aβ1-42肽注射到小鼠的双侧海马中构建AD模型，同时腹腔注射orientin，发现orientin可以激活小鼠的Nrf2/HO-1信号通路，提高海马中Nrf2、HO-1水平，降低ROS含量，降低蛋白质的氧化产物3-硝基酪氨酸、脂质氧化产物4-羟基壬烯醛和DNA氧化产物8-羟基-2′-脱氧鸟苷水平，抑制Aβ1-42肽诱导的OS，减弱Aβ1-42肽诱导的AD小鼠海马中的线粒体功能障碍和细胞凋亡。水迷宫实验发现orientin可改善认知功能障碍，可作为治疗AD的候选化合物。

黄芩苷(baicalin)是从植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorgi)的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，具有多种生物活性，如抗炎、抗氧化、抑菌、利尿等[22-23]。Chen等[24]发现黄芩苷可改善AD模型大鼠的记忆障碍，减少胶质细胞的活化，抑制炎症因子TNF-α和IL-6的释放。Ding等[22]用Aβ1-42肽建立了AD大鼠模型，发现黄芩苷可以上调Nrf2表达，降低丙二醛(malonaldehyde，MDA)水平，减少脂质氧化，上调CAT、SOD、GPx等抗氧化酶的基因和酶的表达。同时，黄芩苷可下调细胞色素C、半胱天冬酶3和9的水平，减少OS。黄芩苷还可以改善Aβ1-42肽引起的学习和记忆障碍(水迷宫)，抑制神经细胞凋亡，减轻Aβ1-42肽引起的海马损伤，对AD模型大鼠具有保护作用，对AD治疗具有指导意义。

Jing等[25]报道圣草酚(eriodictyl)可通过激活Nrf2通路保护原代神经元抵御Aβ25-35肽引发的死亡，减少OS，可能作为治疗AD的新型化合物。

此外，Lee等[26]研究了甘草查耳酮A和香豆素的合成衍生物LM-031对Aβ肽聚集的抑制作用，对ROS的清除作用及对Tet-On Aβ-GFP 293/SH-SY5Y AD细胞模型的保护作用。机制研究表明LM-031通过增强HSPB1和Nrf2相关的抗氧化途径表现出抗Aβ毒性的神经保护作用。

3.2 酚 类

酚类化合物广泛存在于自然界中。部分酚类化合物为亲电子化合物，可以与Keap1上的特定巯基反应，在细胞质中释放Nrf2，Nrf2易位至细胞核，与启动子上的抗氧化反应元件(ARE)结合，诱导Ⅱ相保护基因的转录，保护细胞抵御OS。

特丁基对苯二酚(tertiary butylhydroquinone，tBHQ)是一种食用抗氧化剂，也是已知的Nrf2诱导剂。Eftekharzadeh等[27]报道tBHQ可抑制H2O2/FeSO4和/或4-羟基-2-壬烯醛刺激下NT2N神经细胞的死亡，减少氧化应激，提高谷胱甘肽的水平，抑制Aβ斑块的形成。Liu等[28]报道tBHQ可通过增加脑抗氧化能力/降低氧化应激水平促使Aβ肽从脑中降解/清除。Nouhi等[29]将Aβ1-42肽注射到大鼠海马两侧构建AD模型，发现膳食补充tBHQ可增加大鼠脑中Nrf2、GSH、HO-1和谷氨酰半胱氨酸合成酶的含量，降低MDA水平，减少氧化应激，tBHQ的预处理可降低大鼠脑内Aβ沉积，具有治疗AD的潜力。

姜黄素(curcumin)是源自姜黄根茎的主要活性类多酚化合物，具有抗Aβ、抗炎、抗氧化和金属螯合特性[30]。在分子水平上，姜黄素含有亲电子α，β-不饱和羰基，它可以选择性地与亲核试剂如Keap1上的半胱氨酸的巯基反应，从而释放出Nrf2，激活Keap1-Nrf2通路。Sarkar等[31]报道姜黄素可减轻有机磷农药和Aβ25-35肽刺激条件下神经母细胞瘤细胞的OS，减少ROS含量，诱导Nrf2的核转录，增加细胞存活率，减少神经毒性，增加DNA修复酶APE1(adaptive prencdictive encoding)、polβ(polymerase beta)和PARP1(poly ADP-ribose polymerase)酶的表达，减轻AD症状。

Chen[32]和Yang等[33]曾报道白藜芦醇(resveratrol)和白花丹素(plumbagin)等酚类化合物均可以激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路，使Nrf2易位至细胞核中，促进细胞保护基因的转录，导致细胞防御系统的激活，保护神经细胞，减轻AD症状，可作为治疗AD的候选化合物，为AD治疗提供新的研究方向[34]。

此外，Simoni等[35]报道了一类新的抗聚集剂，其先导化合物1在初步研究中表现出令人满意的结果。基于Aβ肽识别的要求，研究者通过药物合理设计得到儿茶酚衍生物12。在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，化合物12呈现出显著的自由基清除特性能够触发Nrf2通路并诱导Nrf2-依赖的防御基因NQO1。

3.3 羧酸类

鼠尾草酸(carnosic acid，CA)是一种在迷迭香和鼠尾草中发现的化学物质，具有抗氧化、延缓衰老等作用[36]。它是一种亲电子化合物，通过氧化应激转化为活性形式，激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路，使Nrf2易位至细胞核中，诱导Ⅱ相抗氧化酶如HO-1、NQO1等的转录，保护细胞抵御OS。在细胞模型中，对暴露于Aβ寡聚肽环境中的原代神经元具有保护作用。在AD动物模型中，CA可减少树突状损失、突触丢失、神经胶质增生、Aβ肽沉积、缓解AD症状[37]。

迷迭香酸(rosmarinic acid)是从多种药用植物如迷迭香中分离得到的水溶性羧酸类化合物，是一种天然的抗氧化剂[38]。Rong等[39]用Aβ25-35肽孵育PC12细胞构建AD模型，发现迷迭香酸可增强Nrf2核转录，与ARE结合，提高Nrf2、HO-1的蛋白及mRNA水平，降低ROS含量，减少脂质过氧化物，降低细胞的OS水平，可作为AD神经保护治疗的候选物。

香草酸(vanillic acid)由传统中药当归中获得，常作为食品和药品的调味剂，具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。Singh等[40]发现香草酸可抵御磺胺甲唑引起的氧化应激，改善小鼠学习和记忆功能，发挥抗炎和抗氧化作用。Amin等[41]向小鼠脑内注射Aβ1-42构建AD模型，导致ROS水平升高、神经炎症、突触缺陷、记忆障碍和神经变性。腹腔注射香草酸可激活Nrf2/HO-1通路，提高GSH的水平并抑制ROS的产生，降低Aβ1-42肽诱导的神经细胞凋亡和神经炎症，并改善认知缺陷。同时，香草酸对细胞无不良作用并可增加暴露于Aβ1-42肽的HT22的细胞活力，可作为AD治疗的有效候选化合物。

3.4 酯 类

咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)是蜂胶中的主要成分之一，具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等，可透过血脑脊液屏障(BBB)。Morroni等[42]通过向小鼠脑内注射Aβ肽引发ROS水平升高、神经变性、神经炎症和记忆障碍。腹膜内给予CAPE后发现CAPE可激活Nrf2/HO-1通路，提高海马区Nrf2和HO-1水平，降低ROS水平和神经细胞死亡，改善学习记忆和认知功能，减少神经胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)活化，发挥抗氧化和抗炎作用。因此，CAPE可作为进一步治疗AD的研究对象。

穿心莲内酯(andrographolide)是从亚洲和欧洲的药用植物穿心莲中提取的主要活性成分，是一种二萜内酯类化合物，具有多种药理活性，包括抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病和保肝作用等[43]。Serrano等[44]报道穿心莲内酯可减少AβPPswe/PS-1小鼠的认知障碍。Seo等[45]报道穿心莲内酯可以诱导海马HT22细胞内Nrf2的表达，促进Nrf2从细胞质易位至细胞核，从而激活含ARE的基因转录和抗氧化蛋白表达。穿心莲内酯减少了白细胞介素IL-6、IL-1β、前列腺素(PG)E2和一氧化氮(NO)的产生，抑制胶质细胞活化。这些结果表明穿心莲内酯可能具有进一步治疗AD的潜力。

富马酸二甲酯(dimethyl fumarate，DMF)是百健公司开发的用于治疗多发性硬化症的药物，以商品名Tecfidera销售，它是一种前药，在体内可转化为其活性代谢产物富马酸单甲酯(monomethyl fumarate，MMF)。2013年3月，美国FDA批准DMF作为一线药物用于治疗复发型多发性硬化症患者，2014年1月再获欧洲EMA批准[46]。DMF可提高Nrf2的mRNA和蛋白质水平，减少H2O2诱导的ROS产生，降低OS引起的细胞死亡[47]。Campolo等[48]用Aβ1-42肽刺激SH-SY5Y建立AD模型，发现DMF及其MMF可以减少Aβ1-42肽诱发的细胞死亡，降低tau蛋白的过度磷酸化，通过Nrf2通路诱导SOD和HO-1的活化，从而降低OS，具有神经保护作用，为AD的治疗提供了有力支持。

此外，Ansari等[49]曾报道EDPOO，表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)[50]及吡咯烷二硫代氨基甲酸酯等酯类化合物[51]，可以通过激活Nrf2通路，改善AD症状，为AD治疗提供支持。

3.5 其他结构类

除上述黄酮类、酚类、羧酸类、酯类化合物外，研究者还发现一些其他结构的化合物具有Nrf2诱导活性，可减少OS，为AD治疗提供参考。

3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(D3T)是一种强效的自由基清除剂，能够激活Nrf2信号通路[52]。Burton等[53]报道D3T可激活Nrf2通路保护小鼠免受MPTP诱导的神经毒性，对Nrf2敲除小鼠没有保护作用。Wang等[54]利用N2a/APPswe细胞构建AD细胞模型，分析表明：D3T可显著上调Nrf2的mRNA转录和蛋白质表达，随后增强N2a/APPswe细胞中HO-1和NQO1的mRNA转录，同时，小干扰RNA对Nrf2的下调使D3T的细胞保护作用消失，说明D3T通过激活Nrf2通路发挥保护作用。除此之外，D3T能够降低AD细胞模型中ROS的生成，提高线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential，MMP)水平，改善线粒体障碍并降低MDA含量。此外，用D3T处理细胞24 h，显示出对N2a/APPswe细胞中Aβ肽水平的显著抑制，可作为AD治疗的补充。

KHG26693是一种噻唑衍生物，Cho等[55]报道KHG26693可显著减弱原代皮质神经元中Aβ肽诱导的氧化应激。Kim等[56]通过将Aβ25-35肽注射到小鼠海马区构建小鼠AD模型，腹腔给予KHG26693。研究表明，KHG26693可激活AD小鼠模型中的Nrf2通路，提高HO-1表达，降低TNF-α和IL-1β水平。KHG26693通过降低iNOS水平降低Aβ肽介导的丙二醛生成，下调MMP水平，减少蛋白质氧化(蛋白质羰基)、脂质氧化(MDA)和ROS的形成，提高抗氧化酶如CAT、SOL和GPx的表达，保护大脑免受Aβ肽诱导的氧化损伤，为治疗AD的潜在化合物。

番茄红素(lycopene，LYC)是一种在番茄、西瓜、杏等中发现的红色植物色素，已被证明具有抗氧化、抗肥胖和抗肿瘤等药理活性。Yu等[57]曾报道LYC可通过抑制OS和tau蛋白过度磷酸化改善含P301L突变的tau转基因小鼠的认知能力。Wang等[58]评价了番茄红素对LPS诱导的神经炎症和OS的影响，发现LYC提高了细胞核中Nrf2的表达，HO-1和NQO1的表达量也随之升高，显著降低了Aβ1-42肽的沉积，降低了IBA-1(小胶质细胞激活标记物)的表达，减少了炎症介质如iNOS、COX-2、IL-1β和基质金属蛋白酶mRNA的水平，增强了抗氧化酶如GSH的表达，减少了OS水平，并且它可改善由LPS引起的记忆损失和认知功能障碍，是治疗AD的候选药物。

Tusi等[59]报道1,2,4-triazine衍生物可以诱导Nrf2转运入核继而上调HO-1、谷胱甘肽过氧化物酶和谷氨酰半胱氨酸合成酶的表达。此类三嗪类衍生物可以透过BBB进而发挥神经保护作用。BBB是AD药物开发的另一个问题，因为98%的潜在CNS药物不能穿越BBB[60]。

Kerr等[61]首次报道了1-(3-methylphenyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,2,3-triazole的体内研究结果，证实其对Nrf2的负调控因子Keap1的特异性抑制作用，进而抵御AD诱导剂Aβ42肽的神经元毒性，与Nrf2激活相关。该研究强调在AD的治疗中，特异性抑制Keap1是Nrf2激活的有效途径，为进一步研究Keap1直接抑制剂预防体内神经元变性提供支持。

Chen和Shen等[62-63]的一系列研究发现L-F001可抵御OS从而产生神经保护作用。L-F001可直接抑制NF-κB激活进而直接抑制促炎因子的表达[64-65]。L-F001上调Nrf2下游靶基因HO-1和GCLM的表达。总之，这些结果表明新型多功能ROCK抑制剂L-F001通过抑制NF-κB并激活Nrf2从而抑制体内神经炎症，L-F001可能是治疗神经炎症相关CNS疾病的理想候选药物，包括AD[66]。

此外，Song等[67]报道胍丁胺(agmatine)、大蒜素(allicin)[68]、萝卜硫素(sulforaphane)[69-70]、川芎嗪(tetramethylpyrazine)[71]、27-羟基胆固醇(oxysterol 27-hydroxycholesterol，27-OHC)[72]、壳寡糖[73]、CART肽[74]及他克林-6-阿魏酸(tacrine-6-ferulic acid，T6FA)[75]等均有抗氧化活性，可通过激活Nrf2通路增强抗氧化酶的表达，抵御AD模型中的OS，改善AD症状，为AD治疗提供参考。

4 总结与展望

根据世界老年痴呆症报告，2015年全球约有4 680万人患有痴呆症，预计这个数字几乎每20年翻一番，是仅次于心力衰竭致老年人死亡的第二大原因[76]。AD是最常见的痴呆类型，占所有痴呆的50%～75%[77]。AD是一种不可逆的神经退行性疾病，以SP的广泛分布、NFT的形成、慢性神经炎症、神经元损伤和突触丧失等为特征[78]。AD的病因尚不明确，其可能是多种因素共同作用的结果，引发和促进AD的生化和遗传因素包括：(1)OS增加；(2)慢性炎症；(3)线粒体功能障碍；(4)由淀粉样蛋白前体蛋白产生的Aβ1-42肽；(5)蛋白酶体抑制和(6)淀粉样蛋白前体蛋白、早老素-1和早老素-2基因的突变等[79]。越来越多的研究表明，中枢神经系统中脂质、蛋白质、DNA的氧化引发的OS在AD疾病的发生发展中起着关键作用[80]，可导致神经细胞死亡，影响大脑正常结构和功能。氧化应激是指抗氧化剂和氧化剂之间的失衡导致细胞内ROS积累，引发氧化损伤，这种失衡可由自由基增加或抗氧化防御减少引发[81]。体内产生的ROS大多来自于呼吸链，通常ROS维持在低水平，具有细胞信使等重要功能[6]。但细胞积累过多的ROS会引发氧化应激，由于大脑的高氧消耗(占全身消耗量的20%)，大脑可能对氧化应激引起的氧化损伤特别敏感。为抵御氧化应激，细胞具有不同的防御系统调控氧化应激导致的损伤。Ⅱ相抗氧化反应被认为是细胞中最重要的防御途径，受转录因子Nrf2的调节[18]。转录因子Nrf2调节超过250个细胞保护基因的表达，这些基因在其启动子区中含有ARE[82]，参与Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期解毒反应、GSH和过氧化物酶/硫氧还蛋白代谢、NADPH产生、脂肪酸氧化、铁代谢、蛋白酶体、自噬过程、以及其他转录因子的基因调控[83]，发挥细胞保护作用。研究AD患者死后脑组织，发现其氧化应激增加，Nrf2的含量下降。因此，激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路可能是治疗AD的一个新的研究思路。

到目前为止，将激活Nrf2信号通路应用于AD的治疗已经取得了显著成就。许多研究者探索了Nrf2在各种AD模型中的保护作用，以及Nrf2对抗有毒试剂和氧化应激的保护作用。极为重要的是许多研究表明,在在体和离体的AD模型中，上调Nrf2以激活相应的抗氧化酶体系显示其保护作用。激活Nrf2-ARE信号通路可能是治疗AD的有效靶标。Nrf2激活剂代表了一系列新型药物，可以激活多种细胞防御体系。但是，与Nrf2诱导剂相关的报道有限，仍需要深入了解这些诱导剂的功能以及其作用机制，为AD的治疗提供指导和帮助。只有更加全面深刻地研究Nrf2才能更有效地研发出治疗阿尔茨海默病的新药。