巨块型肝癌联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术后门静脉血流动力学变化与剩余肝脏体积增生的相关性

卢婷婷，徐邦浩，文张，郭雅，李智贤*，王斯达

1.广西医科大学第一附属医院超声科，广西南宁 530021；2.广西医科大学第一附属医院肝胆外科，广西南宁 530021；*通讯作者 李智贤 E-mail: gxydlzx@163.com

中国是肝癌高发地区，其发病率及死亡率位于世界较高水平[1]。许多晚期肝癌患者因肿瘤巨大，剩余肝体积不足，无法施行根治性手术。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）由 2007年德国 Schlitt创立、2012年德国外科医师Schnitzbauer等[2]汇总报道并正式命名，是一种计划性二期肝切除手术，为部分晚期或巨块型肝癌患者提供了根治性切除的机会。随后ALPPS成为肝癌治疗的一种新手术方式并逐渐成为肝脏外科聚焦的热点，甚至是肝脏外科手术史发展的一个里程碑式的手术方法[3]。ALPPS的最大优点是快速促进剩余肝脏的增生而使患者获得安全比例的剩余肝脏体积，进而将肿瘤完整切除。体液中的细胞因子、生长因子、激素等多种因素综合影响着剩余肝脏的增生[4-6]，但上述影响因素大部分需经血液流动而作用于肝细胞，从而促进其分裂增殖。目前，ALPPS术前、术后门静脉血流动力学的变化与剩余肝脏增生是否相关鲜有报道。因此，本研究拟通过分析6例成功施行ALPPS-Ⅰ期术后患者门静脉直径、最大血流速度等血流动力学变化，探讨 ALPPS-Ⅰ期术后门静脉血流动力学变化是否与剩余肝脏的增生存在相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年9月—2018年1月于广西医科大学第一附属医院肝胆外科临床诊断为乙肝相关性肝右叶巨块型肝癌并成功施行 ALPPS手术痊愈出院的 6例患者，年龄 28～52岁，平均（34.8±8.4）岁。术前均行肝储备功能检查、相关血液检查，排除手术禁忌证。纳入标准：乙肝患者，肝功能Child-Pugh A级；CT增强扫描提示肝右叶巨块型肝癌；IQQA数字化肝脏分析软件进行体积测定按华西公式计算剩余肝体积/标准肝体积<50%。

1.2 仪器与方法 使用Logiq E9、Logiq E10彩色多普勒超声诊断仪，3.5 MHz凸阵探头，分别于ALPPS-Ⅰ期术前、术后第1、3、5、7、10天分别行彩色多普勒超声检查，于门静脉主干入肝处观察并记录主干前后径、门静脉平均血流速度，于门静脉左支矢状部观察门静脉左支前后径、平均血流速度。采用二维超声检查测量主干前后径；测量血流时调节取样容积为5 mm3，校正声束与血流之间夹角<60°，以上检查分别由2名操作熟练的超声医师完成，每项指标结果取3次测量平均值，同时根据公式（1）计算各血管血流量。ALPPS-Ⅰ期术中确认门静脉右支无血流信号。术后第3天行肝脏CT增强扫描，进一步确认门静脉右支结扎完全，无血流进入。

患者 ALPPS-Ⅰ期术前均行血液检查（血常规、肝肾功能、凝血酶原时间、肿瘤标志物甲胎蛋白、异常凝血酶原、HBV-DNA数值等），评估肝功能Child-Pugh等级；吲哚箐绿15 min滞留率评估肝储备功能；利用超声及增强CT测量肿瘤大小、数目并进行BCLC分期；ALPPS-Ⅰ期、Ⅱ期手术前均利用增强CT、IQQA数字化肝脏分析软件测定剩余肝脏体积占标准肝体积的百分比。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件，符合或近似正态分布的计量资料以x±s表示，手术前后比较采用重复测量方差分析，变量之间的相关性采用 Pearson相关分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 6例成功施行ALPPS术患者，Child-Pugh分级均为A级，BCLC分期均为C期，肿瘤大小为（13.0±4.4）cm，HBV-DNA、甲胎蛋白、剩余肝体积等一般资料见表1。

表1 6例成功施行ALPPS术患者的一般资料

2.2 ALPPS-Ⅰ期术前、术后门静脉主干直径的变化6例 ALPPS-Ⅰ期患者术前门静脉主干内径为（1.06±0.13）cm，术后第1、3、5、7、10天分别为（0.98±0.15）cm、（1.04±0.17）cm、（1.03±0.16）cm、（1.04±0.14）cm、（0.86±0.21）cm。术后第 1、3、5、7、10天较术前有不同程度减小，但差异无统计学意义（F=1.04，P=0.387）。

2.3 ALPPS-Ⅰ期术前、术后门静脉主干血流速度的变化 6例 ALPPS-Ⅰ期患者术前门静脉主干血流速度为（20.02±4.59）cm/s，术后第 1、3、5、7、10天分别为（23.12±10.18）cm/s、（16.60±4.99）cm/s、（20.32±11.43）cm/s、（17.98±6.45）cm/s、（23.20±3.51）cm/s。术后第1、5、10天主干流速较术前增加，而第3、7天却较术前有所下降，但手术前后门静脉主干血流速度比较，差异无统计学意义（F=0.96，P=0.419）。

2.4 ALPPS术后门静脉主干血流量改变 6例ALPPS-Ⅰ期患者术前门静脉主干血流量为（1084.8±435.3）ml/min，术后第 1、3、5、7、10 天分别为（974.4±353.8）ml/min、（865.3±328.7）ml/min、（1038.3±569.1）ml/min、（928.0±408.4）ml/min、（767.8±402.7）ml/min。术后第1、3、5、7、10天主干流量较术前不同程度降低，但手术前后比较，差异无统计学意义（F=0.28，P=0.764）。

2.5 ALPPS术后门静脉左支矢状部直径变化 6例ALPPS-Ⅰ期患者术前门静脉左支矢状部内径为（0.81±0.25）cm，术后第1、3、5、7、10天分别为（0.84±0.26）cm、（0.83±0.21）cm、（0.80±0.21）cm、（0.93±0.26）cm和（0.86±0.21）cm。术后除第7天外门静脉左支矢状部直径均较术前有所增加，但手术前后比较，差异无统计学意义（F=0.63，P=0.580）。

2.6 ALPPS-Ⅰ期术后门静脉左支矢状部血流速度改变 6例 ALPPS一期术前门静脉左支矢状部血流速度为（19.64±11.06）cm/s，术后第1、3、5、7、10天分别为（29.94±16.91）cm/s、（26.98±10.51）cm/s、（ 21.10±8.62） cm/s、 （ 23.82±10.23） cm/s 和（27.93±14.24）cm/s。术后第1、3、5、7、10天门静脉左支血流速度虽较术前有不同程度增加，但手术前后比较，差异无统计学意义（F=3.46，P=0.083）。

2.7 ALPPS-Ⅰ期术后门静脉左支血流量改变6例 ALPPS-Ⅰ期术前门静脉左支血流量为（749.7±1094.0）ml/min，术后第1、3、5、7、10 天分别为（1451.8±1649.0）ml/min、（1082.6±737.6）ml/min、（779.3±382.9）ml/min、（1299.1±1373.8）ml/min、（845.2±1299.9）ml/min。术后第1、3、5、7、10天门静脉左支流量较术前有所增加，但差异无统计学意义（F=1.08，P=0.395）。见图1～6。

2.8 ALPPS-Ⅰ期术后门静脉血流动力学变化与剩余肝脏增生情况的相关性 本组 6例患者经历约 13 d增生后增生率为 36.11%±24.08%。Pearson双变量相关性分析发现，ALPPS-Ⅰ期术后第 3天门静脉主干直径（r=0.745，P=0.045）及门静脉血流量（r=0.742，P=0.046）、第 5 天门静脉左支直径（r=0.906，P=0.006）及血流速度（r=0.792，P=0.030）、血流量（r=0.841，P=0.018）与Ⅰ期术后剩余肝脏体积的增生率明显相关。

图1 ALPPS-Ⅰ期患者术前、术后门静脉主干直径的变化趋势

图2 ALPPS-Ⅰ期患者术前、术后门静脉主干血流速度的变化趋势

图3 ALPPS-Ⅰ期患者术后门静脉主干血流量的变化趋势

图4 ALPPS术后门静脉左支矢状部直径的变化趋势

图5 ALPPS-Ⅰ期患者术后门静脉左支矢状部血流速度的变化趋势

图6 ALPPS-Ⅰ期患者术后门静脉左支血流量的变化趋势

3 讨论

根治性外科手术是肝癌综合治疗的关键，对于晚期巨大肝癌，剩余肝体积不足是限制根治性切除的主要因素。ALPPS可以在短时间内刺激剩余肝脏的快速增生，为以往认为不能切除的巨大肝癌患者提供了根治性手术切除的机会[2,7]。肝脏是人类能再生的器官之一，与其他组织不同，肝脏的再生过程主要包括成熟肝细胞的增殖和肝祖细胞的增殖分化，而肝部分切除术后剩余肝脏的再生主要由成熟肝细胞快速进行有丝分裂增殖完成，当成熟肝细胞功能欠佳或损伤严重时肝祖细胞才进行增殖分化弥补剩余肝脏的不足[8]。Shi等[9]通过动物实验发现，与门静脉结扎组、左叶切除组、肝横断组和假手术组相比，ALPPS组剩余肝脏的增生均较其他各组明显。ALPPS-Ⅰ期术后剩余肝脏约在 7 d内增长 74%～87%，Shi等[9]的研究推测ALPPS组的肝再生反应可能有以下几种可能：①通过门静脉右支结扎，整个门静脉血流重新分布到剩余正常肝脏一侧，肝细胞营养供应充足，从而刺激剩余肝脏的再生；②肝脏横断引起的局部损伤也可作为刺激因素；③肝再生相关信号通路如细胞因子和转录因子的协同激活，有助于ALPPS术后的肝再生。

ALPPS-Ⅰ期术后，剩余肝脏在手术创伤等因素刺激下，相关因子如肝源性细胞因子、炎症刺激因子等共同参与肝细胞再生，同时门静脉右支的结扎，肝血流动力学会相应地发生改变。超声检测不仅能准确地测量门静脉管径，还能观察到门静脉血流方向及速度，在一定程度上反映了肝的血流动力学状态[10-11]。杨蕗璐等[12]对大鼠 70%肝切除后门静脉血流动力学观察发现，血流动力学参数与肝细胞的再生肝体积、核分裂状态、肝细胞的病理改变等因素有关。

本组6例ALPPS-Ⅰ期术后患者门静脉右支被结扎，门静脉左支接受右支的血流，尽管术后第1、3、5、7、10天左支内径、平均血流速及血流量均较术前有所增加、门静脉主干直径、血流量较术前有所减少，但手术前后比较，差异无统计学意义。这种变化趋势可能与门静脉供给的左肝剩余肝细胞增殖状态和肝窦血流阻力变化有关。ALPPS-Ⅰ期术后患者肝离断并门静脉右支结扎后，门静脉主干血流量并未减少，但原来供应整个肝的门静脉血流灌注到剩余的肝组织中，肝窦血管床面积明显少于术前，流经肝组织内毛细血管网的门静脉血流量增加，血管阻力增大，门静脉左支血流压力升高，故术后门静脉主干的内径增宽、血流速度增快。Panis等[13]研究表明，肝切除早期，门静脉压力升高，可引起肝细胞空泡样变及肝窦内皮病变。肿大的肝细胞及受压变窄的肝窦使门静脉血流入肝阻力增大，门静脉主干内径增粗，但由于门静脉主干内径增粗有限，门静脉主干血流速度亦增快；术后第 3～7天肝板结构尚在重建，肝窦仍然狭窄，门静脉血流阻力进一步增大，门静脉主干内径及血流速达最大值；术后第10天以后，肝细胞分裂完成，肝血窦重建和肝再生体积增加，门静脉高压得以缓解，血流阻力下降，门静脉主干内径及血流速度逐渐恢复。

本组6例患者术后经历约13天后平均增生率为36.11%±24.08%，剩余肝脏体积占标准肝体积达50%以上，成功施行计划性二期手术并康复出院。既往研究[14-16]表明肝脏的再生不仅需要细胞因子、炎症刺激因子和介质、营养物质等，同时受术中入肝血流阻断方式、术后门静脉血流动力学等多重因素的影响。ALPPS-Ⅰ期术后门静脉右支被结扎，门静脉左支接受全部门静脉血供，营养物质、细胞生长因子等供应充足，刺激成熟肝细胞快速分裂增殖；同时由于门静脉左支管径扩张容量有限，为进行正常血液循环ALPPS-Ⅰ期术后早期门静脉左支血液流速较术前加快、门静脉压力升高，门静脉高灌注会对剩余正常肝实质造成适度的机械性损伤，从而刺激肝细胞的分裂增殖。门静脉系统血流动力学与剩余肝脏增生存在相关性，经Pearson双变量相关性分析发现，ALPPS-Ⅰ期术后第5天门静脉左支直径、血流速度及门静脉血流量与Ⅰ期术后剩余肝脏体积的增生率存在明显相关性。同时，ALPPS-Ⅰ期术后第3天门静脉主干直径及门静脉血流量与Ⅰ期术后剩余肝脏体积的增生率亦存在明显相关性。

ALPPS使得一部分以往认为无法进行根治性手术的肝右叶巨块型肝癌患者重新获得了根治性手术的机会。通过本研究有限病例的结果提示，ALPPS-Ⅰ期术后门静脉的血流动力学变化可能与剩余肝体积的增生存在相关性，对ALPPS手术的门静脉血流动力学检测可能有助于预测剩余肝体积的增生，需要进一步积累病例进行探讨验证。