基于数据挖掘的国医大师治疗肺癌用药规律研究

申玲玲，许石钟

（濮阳市中医医院，河南 濮阳 457000）

近年来，随着我国人口老龄化、工业化与城镇化的不断加剧，以及人们生活方式和饮食结构的改变［1-2］、慢性感染［3］等诱因，恶性肿瘤已成为严重的公共卫生问题。2015年国家癌症中心发布的最新数据报告指出，城市地区主要恶性肿瘤依次为肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌和食管癌，农村地区主要恶性肿瘤依次为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，其中新发肺癌病例约78.7万例，发病率为57.26/10万，中标率为35.96/10万，而因肺癌死亡人数约63.1万例，死亡率为45.87/10万，中标率为28.16/10万［4］。由此可见，无论是在发病率还是在死亡率以及中标率上，肺癌仍然居“众癌之首”，严重威胁着人类的健康与生命。目前，临床中西医治疗肺癌的主要手段有化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，但上述治疗手段常出现“骨髓抑制”“胃肠道反应”“放射性肺炎”“脱靶效应”等不良反应，在临床应用中受到了一定限制［5-6］。而中医药对于肺癌的治疗多是采用扶正与祛邪相结合，注重整体观念，坚持辨证与辨病相结合的个体化治疗原则，获得了较好的临床疗效并逐渐获得了临床医生和患者的青睐。已评选出的国医大师是当代中医界的领军人物，他们在肺癌治疗方面具有独到的见解与丰富的临床经验。基于此，本研究通过中医传承辅助平台V2.5软件，构建肺癌处方数据库，采用关联规则、复杂系统熵聚类等方法，充分挖掘国医大师治疗肺癌的用药规律，以期为肺癌的临床深入研究及治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源 以中国知网、中国万方医学网、维普数据库的文献为检索源。检索方式:以“肺癌”为关键词，以90位国医大师名字为主题，逐一对国医大师治疗肺癌的相关文献进行检索。

1.2 纳入标准 ①三届共计90位国医大师治疗肺癌的相关医案报道；②经验方或首诊处方以中药复方为主且具有完整药物组成及剂量；③医案重复者，只取其一。

1.3 处方的录入和核对 根据1.2条件筛选出的处方录入中医传承辅助平台。录入完成后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。

1.4 数据分析 通过中医传承辅助平台V2.5软件对筛选出的处方进行频次统计和组方规律及新方分析。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共搜集到15位国医大师的经验，他们分别是来自第一届的邓铁涛、朱良春、李济仁、张学文、周仲瑛、路志正，第二届的孙光荣、刘尚义、洪广祥、徐经世、晁恩祥，第三届的王烈、刘嘉湘、周岱翰、薛伯寿。共汇总经验方及首诊处方70首。

2.2 用药频次 70首方共涉及228味药，频次≥16次的有20味，其中薏苡仁、白花蛇舌草、北沙参、仙鹤草、黄芪的用药频次≥26次，结果见表1。

表1 处方中使用频次≥16的药物

2.3 基于关联规则的组方规律分析 按药物组合出现的频次将药对由高到低排序，结果见表2，其中频次≥17的分别是“麦冬-北沙参”“半夏-薏苡仁”“浙贝母-薏苡仁”“薏苡仁-仙鹤草”“白花蛇舌草-黄芪”“白花蛇舌草-半枝莲”。对所得出的药对进行关联规则分析，结果见表3，关联规则网络图如图1。

2.4 基于熵聚类的组方规律分析

2.4.1 基于复杂系统熵聚类的药物间关联度分析 依据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为5，惩罚度为2，进行熵聚类分析，得到处方中两两药物间的关联度，将关联系数0.0872以上的药对列表，结果见表4。

表2 处方中使用频次≥14的药物组合

表3 处方中药物组合关联规则（置信度＞0.6）

图1 关联规则网络展示（支持度14，置信度0.6）

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 以药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出药物核心组合，结果见表5。

2.4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到4个新处方，结果见表6，网络展示见图2。

图2 基于熵层次聚类的新处方网络展示

3 讨论

肺癌在中医学中隶属于“肺岩”“息贲”“肺积”“肺萎”等病证范畴。历代医家对肺癌的病因病机和治则提出不同的见解。肺癌始见于《黄帝内经》:“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著……邪气居其间而不反，发为瘤。”［7］明代李中梓《医宗必读》云“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。说明肺癌的发生与正气不足有关。清代赵濂《医门补要》云“表邪遏估于肺，失于宣散，并嗜烟酒，火毒上熏，久郁热炽，烁腐肺叶，发为本病”，提出烟酒是肺癌发生的重要诱因［8］。近代医家对肺癌也提出了独特的见解，国医大师徐经世认为肺癌的主要病机是气阴亏虚，治疗以益气养阴、培土生金为主，常用六君子汤治疗［9］。林丽珠教授认为肺虚易痰积，癌瘤由痰生，痰邪是导致肺癌发生发展的重要病理因素，并主张从痰论治肺癌，为肺癌的中医药治疗提供了新的思路［10］。熊墨年教授认为肺癌主要是由于空气污染、外邪侵袭、烟毒浸淫及气阴两虚久而蕴生，蕴毒孽生引起，并首创“益气清毒”法，以保持气机升降与通畅［11］。国医大师周仲瑛教授从长期临床实践中总结出肺癌的致病因素有痰、瘀、郁、毒，并制定以消癌解毒、化痰消瘀、益气养阴为治则［12］。由此可见，肺癌的病性是本虚标实，本虚之证以气阴两虚为主，而标实之证痰、湿、毒、瘀则贯穿于肺癌的各个阶段。

表4 基于复杂系统熵聚类的药物间关联度分析

表5 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

表6 基于熵层次聚类的新处方

本研究应用关联规则和聚类算法分析了国医大师治疗肺癌处方的用药规律。结果显示，高频次药物多具有补气健脾、清热解毒、养阴清肺等功效。如居用药频次首位的薏苡仁，其性凉，味甘淡，具有利水渗湿、健脾、除痹、清热排脓之功，可有效治疗肺痈、肺痿。此外，已有临床药理研究表明从薏苡仁中提取的薏苡仁油（商品名：康莱特注射液）与含铂类一线化疗方案比较虽无显著差异，但可显著降低化疗引起的不良反应、改善生活质量［13］，进一步证实薏苡仁适用于癌症的治疗。高频用药组合模式显示，出现频次最多的两味药味是麦冬-北沙参，麦冬味甘、微苦，性微寒，入胃、肺、心经，有养阴润肺、益胃生津、清心除烦之功；北沙参味甘、微苦，性微寒，入肺、胃经，有养阴清肺、益胃生津之功，二药合用，共奏养阴清肺之功。关联规则分析结果显示，置信度＞0.9的包括浙贝母→薏苡仁（1.0000）、壁虎→薏苡仁（0.9412）、南沙参→北沙参（0.9333）、麦冬→北沙参（0.9048），进一步证实国医大师治疗肺癌喜用养阴、清肺、祛痰、散结之品。

基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析中发现，在治疗肺癌时，药物组成除培土生金、养阴清肺类外，还兼有补肾、化痰、散结等药物，如核心组合“半夏-制天南星-壁虎”中的壁虎，《四川中药志》云“驱风，破血积包块，治肿痛”。形成的新组方中除培土生金、养阴清肺药物外，也不乏消瘤之品，如组方4中白花蛇舌草-半枝莲-猫爪草，其抗癌效果已有较多实验研究证实，白花蛇舌草可通过干预肿瘤相关信号通路、增强免疫功能、干扰肿瘤细胞能量代谢、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成机制起到抗癌作用［14］；谢辉等［15］在探讨半枝莲对肺腺癌的机制研究时发现，半枝莲可通过抑制血清血管内皮生长因子和血管生成素2表达，降低微血管密度，实现对肺腺癌的抑制作用；童晔玲等［16］研究发现猫爪草中的总皂苷成分可显著抑制A549裸鼠移植瘤生长，并下调瘤组织表皮生长因子受体、基质金属蛋白酶-9的表达。总之，本研究基于中医传承辅助系统平台开展国医大师治疗肺癌用药规律数据挖掘研究，获得了既往传统医案整理和统计学研究未获得的用药数据和信息。然而，应用关联规则和聚类研究得到的组方规则、核心组合和新处方等还需临床进一步验证，数据挖掘方法亦有其局限性，需结合中医药理论与实践综合分析、评价，希望本研究为丰富中医药治疗肺癌经验的提炼提供参考。