补肾活血法联合芬吗通对薄型子宫内膜不孕症患者的临床疗效观察

刘艳红，王霞，李燕，郭娜娜，王爱华

(邯郸市妇幼保健院生殖医学科，邯郸 056001)

当今社会，随着人们饮食结构的改变和工作压力的增大，不孕症患者日益增多，其中引起不孕的一个主要因素为排卵障碍，而其主要解决方法是采用促排卵药物。氯米芬作为一线促排卵药，能与雌激素受体竞争性结合，促进垂体前叶分泌促性腺激素，促进卵泡的生长发育[1]，但同时使子宫内膜变薄，故临床妊娠率较低[2]。目前，临床对于薄型子宫内膜尚无统一诊断标准，多数研究将排卵日(HCG日)子宫内膜厚度<7 mm定义为薄型子宫内膜[3]。如何提高子宫内膜的厚度、改善其容受性是当前临床急需解决的问题。本研究选取156例肾阴虚型薄型子宫内膜患者作为研究对象，通过采用临床常用治疗方案，补肾活血中药联合芬吗通治疗在排卵日(HCG日)薄型子宫内膜的患者，观察其子宫内膜厚度、类型、血流、子宫动脉搏动指数、阻力指数以及妊娠率等，疗效满意。

资料与方法

一、研究对象

选取2015年1月至2017年11月就诊于我院生殖医学科的肾阴虚型不孕患者。

纳入标准：(1)符合肾阴虚型不孕诊断标准[4]：舌红苔少，脉细或细数，可伴有腰膝酸软、头晕耳鸣、两颧潮红、五心烦热、口燥咽干、失眠多梦等。其中舌脉为必备，其它伴随症状具备1项即可；(2)基础性激素水平均正常；(3)阴超连续监测3个促排卵周期，有排卵且排卵日(HCG日)子宫内膜厚度<7.0 mm，指导性生活均未孕；(4)子宫输卵管造影示双侧输卵管通畅；(5)宫腔镜检查无子宫畸形、子宫内膜病变和宫腔粘连等。

排除标准：(1)因先天生理性缺陷或遗传因素导致不孕者；(2)因男方性功能异常或精液检查异常引起不孕者；(3)因免疫性因素、子宫内膜异位症和高雄激素血症等所致不孕者；(4)对本研究药物过敏者；(5)合并有严重的身、心疾病者。

共纳入符合纳入/排除标准的患者156例，按随机数字法将患者随机分成2组，即对照组(氯米芬+芬吗通)和研究组(氯米芬+芬吗通+补肾活血中药)，每组各78例。此二种用药方案均经本院伦理委员会审核、通过；所有患者用药前知情同意并签署知情同意书。

二、治疗方案

1.补肾活血中药组方(由本院中药房负责煎制成汤药)：(1)卵泡期方：菟丝子20 g、桑葚15 g、女贞子12 g、旱莲草15 g、枸杞子12 g、赤芍10 g、柴胡12 g、鹿角霜10 g、山药20 g、炒白术15 g、当归10 g、熟地10 g、川芎10 g、甘草6 g；(2)黄体期方：桑寄生15 g、巴戟天10 g、覆盆子12 g、山萸肉12 g、菟丝子12 g、淫羊藿10 g、炒白术10 g、党参15 g、山药20 g、当归10 g、川断10 g、玫瑰10 g、甘草6 g。

2.治疗方案：两组患者均于月经周期第3天开始口服氯米芬(高特制药，塞浦路斯)50 mg/d，连用5 d。研究组在口服氯米芬的同时，加服补肾活血中药卵泡期方至HCG日。所有患者均于月经周期第10天开始阴道超声监测卵泡发育，当卵泡直径≥14 mm，且内膜厚度<7 mm时，两组均加服芬吗通白片(每片含雌二醇1mg，雅培，荷兰)1片/d至排卵日；排卵后指导性生活，并且两组均停芬吗通白片，改为芬吗通灰片(每片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg，雅培，荷兰)1片/d，共14 d。研究组排卵后加服黄体期方。两组患者均至排卵后2周停药，测血HCG，若为阳性，则口服地屈孕酮10 mg/次，2次/d；若未孕则继续进行下一个周期治疗。

以上中药每天一剂，分两次服用。

三、观察指标

所有患者均于月经周期第10天开始阴道超声监测卵泡发育(由专人负责超声测量与数据记录)，当卵泡直径≥18 mm，尿LH阳性时，肌肉注射HCG(珠海丽珠药业)10 000 U，并测量当时子宫内膜厚度、类型、血流及子宫动脉搏动指数和阻力指数的情况，连续统计3个周期取平均值。

1.子宫内膜厚度：采用阴道超声显示所测量子宫的清晰的连续的内膜，测量垂直于此子宫剖面中央线的前、后肌层与内膜交界面的距离，即为子宫内膜厚度。

2.子宫内膜类型：按超声形态学分为三型[5]。A型(三线性)，内膜的两条外层线和中央线的回声强，而三条线间回声低，为低回声区：B型(均一中等的强回声区)，宫腔内两条外层线之间为均一的回声强区，宫腔中线回声断续不清；C型(均质的强回声)，宫腔内两条外层线之间均为强回声，宫腔中线回声不显示。

3.子宫内膜血流信号：分为3级[6]。Ⅰ级，在子宫内膜及子宫内膜下均无检测到血流信号；Ⅱ级，仅在子宫内膜下检测到血流信号；Ⅲ级，在子宫内膜和子宫内膜下都可检测到血流信号。

4.子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)：阴道超声检查，在子宫纵切面显现子宫颈及宫颈口，再于横切面显示宫颈于宫体交界处，显示沿宫颈及宫体走形的优势卵泡测的子宫动脉(宫颈内口水平旁开1～2 cm)，利用彩色多普勒超声(prosound α6，ALOKA，日本)显示子宫动脉血流，使用脉冲多普勒显示动脉频谱波形，根据原有设定超声诊断仪直接测量出PI、RI值，连续三次取平均值。

5.妊娠率：观察156例肾阴虚型患者在治疗3个周期内的妊娠率，以排卵后20～25 d阴道超声示宫腔内妊娠囊为临床妊娠。

四、统计学处理

采用SPSS 20.0统计分析软件进行数据处理。计量资料采用(均数±标准差)表示，组间比较用t检验；计数资料采用率(%)表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者一般资料

所有的156例肾阴虚型不孕症患者分为两组，每组各78例。患者平均年龄(36.4±1.8)岁(20～40岁)，平均不孕年限(4.5±1.4)年(2～6年)。两组间年龄及不孕年限比较均无统计学差异(P>0.05)。

二、两组患者子宫内膜厚度、类型及血流比较

治疗前两组患者间子宫内膜厚度、类型及血流均无统计学差异(P>0.05)，治疗3个周期后均较治疗前有显著的改善(P<0.05)；治疗后研究组较对照组在子宫内膜厚度、血流方面改善更为显著(P<0.05)，而在子宫内膜的类型方面有所改善，差异无统计学意义(P>0.05)(表1～3)。

表1 两组间子宫内膜厚度比较[(±s)，mm]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

表2 两组间子宫内膜类型比较[n(%)]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

三、子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)比较

治疗前子宫动脉PI、RI在两组患者间均无统计学差异(P>0.05)，治疗3个周期后均较治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗后研究组PI、RI较对照组降低更为显著(P<0.05)(表4)。

四、两组间妊娠率比较

治疗3个周期后，研究组累计临床妊娠率[56.41%(44/78)]显著高于对照组[44.87%(35/78)](P<0.05)。

表3 两组间子宫内膜血流比较[n(%)]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

表4 两组间子宫动脉PI、RI比较(±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

讨 论

氯米芬作为非甾体化合物，能促进垂体前叶分泌促性腺激素，诱发排卵，但同时其具有抗雌激素作用[7]，从而抑制子宫内膜的发育，出现子宫内膜菲薄的现象[8]。通常认为当卵泡≥18 mm时，子宫内膜厚度<7 mm，将影响受精卵的着床及成功妊娠[9]。临床治疗薄型子宫内膜患者有激素药物治疗、改善血流灌注、促进内膜细胞增殖或再生等方法[10]，能够提高子宫内膜的厚度，改善内膜微循环，从而增强子宫内膜的容受性，但治疗效果不一。芬吗通是一种天然雌激素，其与人体内雌激素结构相同，它的主要成分是17β-E2，使用时可直接作用于人体雌激素受体[11]，进而促进子宫内膜的生长，临床应用广泛[12]。有研究表明，对于反复移植失败患者，芬吗通能够使约70%患者的子宫内膜血流状况得到显著改善，并将临床妊娠率提高到44%[6]。本研究的结果也显示，应用芬吗通治疗后，子宫内膜的厚度、类型、血流均较治疗前明显改善，子宫动脉搏动指数和阻力指数较前明显降低，妊娠率明显增加，达44.87%。但是大量使用雌激素往往会出现恶心、呕吐、乳房胀痛等不良反应，而补肾活血中药联合芬吗通能够在减少雌激素用量的同时，达到更满意的效果，妊娠率达56.41%。

虽然中医学中无“薄型子宫内膜”的记载，但根据其临床表现可将其纳入“不孕症”“月经过少”等范畴，中医理论认为“女子以血为本”，“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物”《医学正传.妇人科上.月经》曰：“况月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸，以致或先或后，淋沥无时。若不早治，渐而至于闭塞不通，甚则为瘕血膈劳极之证，不易治也。”妇女以血为本，气行则血行，气滞则血滞，气血相互为用。肾藏精，精血同源。肾精亏损，精血不足，气滞血瘀等均可导致薄性子宫内膜的发生[13]。补肾活血中药卵泡期方主要成分有菟丝子、枸杞子、女贞子等能补肾填精益髓；山药、炒白术以健脾，补后天以养先天；鹿角霜为血肉有情之品，加之当归、川芎、赤芍等补气活血养胞胎；柴胡疏肝解郁调畅情致，诸药合用，共达补肾健脾，活血滋阴之目的，进而改善子宫内膜的容受性，提高妊娠率。另有药理研究表明，鹿角霜、菟丝子等补肾中药可以增加雌激素表达水平，同时能够上调子宫内膜雌激素受体活性，促进其血液循环[14]，改善子宫内膜血流。补肾活血中药黄体期方巴戟天、淫羊藿、覆盆子补肾气以助安胎；桑寄生、川断、菟丝子、山萸肉取寿胎丸补肾安胎之意；炒白术、山药补气健脾以安胎；玫瑰疏肝解郁，芳香醒脾。诸药共用补肾健脾，使气足胎有所摄，血盈胎有所养。有研究指出，补肾中药可通过增强 IVF-ET中薄型子宫内膜患者围着床期子宫内膜LIF、IL-1β的表达，从而增强子宫内膜的容受性[15]。本研究结果显示，研究组在子宫内膜厚度、血流、子宫动脉搏动指数、阻力指数及妊娠率等方面均明显优于对照组；而子宫内膜类型虽优于对照组但差异无统计学意义，考虑可能与样本量少有关。

总之，对于肾阴虚型薄型子宫内膜不孕症患者，采用补肾活血中药联合芬吗通治疗较单独应用芬吗通治疗，在改善子宫内膜的厚度、血流方面及降低子宫动脉搏动指数和阻力指数方面均有较大优势，进而更好地改善子宫内膜容受性，提高妊娠率，还减少雌激素引起的不良反应，值得临床推广。