疏肝汤联合米氮平对肝郁化火型失眠患者的临床疗效

赵剑华，黄生辉，彭晓明，张震文，王晋阳，刘敏科，张静霞∗

（1.甘肃中医药大学附属医院脑病科，甘肃 兰州 730020；2.甘肃中医药大学附属医院神经内科，甘肃 兰州 730020）

失眠为最常见的睡眠障碍性病变，主要表现为入睡困难、睡眠时间减少、睡眠质量下降、注意力及记忆力下降等，若未及时干预则容易引起严重的恐惧或抑郁心理，影响生活质量［1］。药物是失眠的主要治疗方式之一，其中西医大多选择催眠镇静类药物，米氮平作为临床常用镇静药能有效抑制中枢神经系统，改善脑部过度兴奋，从而达到近似生理性睡眠作用［2］，但有研究报道［3］其长时间应用后容易出现精细动作不协调、眩晕等症状，还有一定药物依赖性和耐受性。

肝郁化火为中医失眠的最常见证型，治法大多以疏肝理气、养血安神、清心除烦为主，疏肝汤有疏泄肝胆郁火、养心安神之功效，但相关作用机制尚未明确［4］。现代研究表明［5］，睡眠为中枢神经系统内额主动反应，与脑内神经递质的改变紧密相关，以下丘脑-垂体-靶腺轴激素改变最明显。本研究旨在探讨疏肝汤联合米氮平治疗肝郁化火型失眠患者的临床疗效及对下丘脑-垂体-靶腺轴激素的影响，为相关治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年8月至2017年9月收治于甘肃中医药大学附属医院的118 例肝郁化火型失眠患者。纳入标准为符合西医诊断标准［6］（入睡困难，入睡时间 30 min 以上，睡眠质量降低，整夜觉醒次数超过2 次，总睡眠时间低于6 h）和中医肝郁化火证型［6］（主证为心烦无法入睡、易怒烦躁，次证为头痛、胸胁胀痛、口苦干、面红耳赤、尿黄便秘、苔黄、舌红、脉弦数）；匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）总分在 7 分以上；心、肝、肾等器官无明显异常；患者自愿参与本研究，签署知情同意书。排除标准为外界环境干扰或躯体疾病因素所致失眠；精神药物、酗酒依赖或滥用；妊娠期或哺乳期妇女；对研究药物过敏。患者按随机数字表法分为对照组（56 例）和观察组（62 例），其中对照组男 25 例，女 31 例；年龄 22～70 岁，平均年龄（48.13±8.70）岁；病程 6 个月～8年，平均病程（4.13±1.12）年，而观察组男 28 例，女 34 例；年龄 24～68 岁，平均年龄（46.95±7.12）岁；病程 6 个月～7年，平均病程（4.26±1.05）年。2 组一般资料比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 给药 对照组给予米氮平30 mg［华裕（无锡）制药有限公司，30 mg／片，批号 15081807］，每晚1 次；观察组在对照组基础上加用疏肝汤（柴胡 6 g、白芍 15 g、当归 10 g、茯苓 10 g、白术15 g、香附 10 g、苍术 6 g、栀子 15 g、夜交藤20 g、合欢皮 20 g、炙甘草 6 g），加水煎煮取汁250 mL，早晚分 2 次服用，持续服用 5 d 后间隔2 d继续服用。2 组疗程均为8 周。

1.3 指标检测

1.3.1 临床疗效 ①临床控制，夜间睡眠时间超过6 h，睡眠时间恢复正常，睡眠深沉，醒后精神充沛；②显效，睡眠时间增加超过 3 h；③有效，睡眠时间增加低于3 h；④无效，睡眠时间无改善［6］。总有效=临床控制＋显效＋有效。

1.3.2 中医症候评分 包括烦躁易怒、胸胁胀痛、头痛、面红目赤、口干、尿黄便秘、舌红苔黄、脉弦数等方面，按症状轻重依次计为 0、1、2、3 分，分数越高，表示症状越明显［6］。

1.3.3 PSQI 评分 包含睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠障碍、睡眠效率、催眠药物、日间功能障碍 7 个项目，按病情依次计为 0、1、2、3 分，累计评分作为 PSQI 总分，范围为 0～21 分，分数越高，表示睡眠质量越差［6］。

1.3.4 焦虑、抑郁状态评分 采取抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS），均有 20 个项目，单项评分 1～4 分，总分为 80 分，分数越高，表示抑郁或焦虑状态越明显［7］。

1.3.5 血液指标 于治疗前后采集患者外周肘部静脉血各2 mL，GFX-105 血清分离机常规分离血清，保存上清液于-20 ℃冰箱中，酶联免疫法检测促甲状腺激素（TSH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长激素（GH）、皮质醇（Cor）、游离甲状腺素（FT4）水平。

1.3.6 生活质量 根据世界卫生组织生存质量测定量表简表（QOL-BREF），于治疗前后评估生活质量，包括生理领域、心理领域、环境领域、社会关系领域，分数越高，表示生活质量越高。

1.4 统计学分析 通过SPSS 18.0 软件进行处理，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以［例（%）］表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 表1显示，观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较［例（%）］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

2.2 中医症候评分 表2显示，治疗后2 组中医症候评分显著降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

2.3 下丘脑-垂体-靶腺轴激素水平 表3显示，治疗后2 组下丘脑-垂体-靶腺轴激素水平显著降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表2 2 组中医症候评分比较（）Tab.2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（）

表2 2 组中医症候评分比较（）Tab.2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数／例 中医症候评分／分治疗前 治疗后对照组 56 14.28±1.42 8.19±1.20∗观察组 62 13.90±1.98 4.71±0.65∗#

表3 2组下丘脑-垂体-靶腺轴激素水平比较（）Tab.3 Comparison of levels of hypothalamus-pituitary-target gland axis hormones between the two groups（）

表3 2组下丘脑-垂体-靶腺轴激素水平比较（）Tab.3 Comparison of levels of hypothalamus-pituitary-target gland axis hormones between the two groups（）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数／例FT4／（μmol·L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后TSH／（mIU·L-1）TRH ／（ng·L-1）GH／（μg·L-1）Cor／（μg·L-1）对照组 56 2.23±0.31 1.29±0.17∗ 32.19±3.65 25.87±3.18∗ 3.90±0.68 2.93±0.32∗ 297.60±37.51 263.16±36.18∗ 26.33±3.71 20.28±3.81∗观察组 62 2.21±0.35 0.96±0.14∗# 30.85±4.22 22.10±2.71∗# 3.95±0.57 2.61±0.26∗#298.11±40.98 227.29±30.22∗# 25.89±3.90 17.65±2.15∗#

2.4 PSQI评分 表4显示，治疗后2组PSQI评分显著降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表4 2 组PSQI 评分比较（）Tab.4 Comparison of PSQI scores between the two groups（）

表4 2 组PSQI 评分比较（）Tab.4 Comparison of PSQI scores between the two groups（）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数／例睡眠效率／分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后入睡时间／分 睡眠时间／分 睡眠质量／分对照组 56 1.61±0.20 1.28±0.16∗ 1.98±0.21 1.73±0.25∗ 2.06±0.24 1.68±0.24∗ 1.83±0.22 1.65±0.23∗观察组 62 1.58±0.23 1.06±0.13∗# 1.94±0.28 1.57±0.20∗# 2.04±0.20 1.30±0.13∗# 1.80±0.28 1.48±0.17∗#组别 例数／例 总分／分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后催眠药物／分 睡眠障碍／分 功能障碍／分对照组 56 1.21±0.24 0.80±0.11∗ 1.89±0.23 1.71±0.20∗ 1.71±0.18 1.50±0.20∗ 12.83±1.42 10.65±1.90∗观察组 62 1.18±0.23 0.56±0.10∗# 1.85±0.21 1.60±0.15∗# 1.74±0.22 1.22±0.14∗# 12.54±1.87 8.41±1.15∗#

2.5 焦虑、抑郁评分 表5显示，治疗后2 组焦虑、抑郁评分显著降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表5 2 组焦虑、抑郁评分比较（）Tab.5 Comparison of anxiety and depression scores between the two groups（）

表5 2 组焦虑、抑郁评分比较（）Tab.5 Comparison of anxiety and depression scores between the two groups（）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数／例SAS 评分 ／分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SDS 评分 ／分对照组 56 56.10±7.71 32.13±4.50∗ 61.20±9.60 46.40±6.32∗观察组 62 54.87±8.40 28.76±3.28∗# 62.77±8.75 32.08±4.21∗#

2.6 生活质量评分 表6显示，2组生活质量评分显著升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表6 2 组生活质量评分比较（）Tab.6 Comparison of life quality scores between the two groups（）

表6 2 组生活质量评分比较（）Tab.6 Comparison of life quality scores between the two groups（）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数／例环境领域／分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后生理领域／分 心理领域／分 社会领域／分对照组 56 9.30±1.86 12.05±2.03∗ 9.58±1.72 12.11±2.16∗ 9.14±1.20 12.64±1.80∗ 6.90±0.92 10.11±1.42∗观察组 62 9.87±1.28 15.69±2.77∗# 9.02±1.98 14.57±2.84∗# 8.73±1.69 15.30±2.17∗# 7.20±0.85 13.26±1.77∗#

2.7 不良反应发生率 表7显示，2 组不良反应发生率无显著差异（P＞0.05）。

表7 2 组不良反应发生率比较［例（%）］Tab.7 Comparison of occurrance rates of adverse reactions between the two groups［case（% ）］

3 讨论

睡眠为机体的生理修整活动，有利于机体体力及精力恢复，维持有效作业能力，脑部长时间处于异常兴奋状态时可减弱神经生理功能的抑制作用，影响睡眠、觉醒周期，导致失眠［8］，现代研究表明［9］，失眠可增加糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症等疾病的发生风险，已成为不可忽视的公共及医疗卫生问题。目前，治疗失眠仍以药物为主，但临床实验发现［10］苯二氮卓类药物长时间应用时有依赖性，停药后撤药反应明显。

米氮平为中枢突触前α2 受体拮抗药，口服后可在短时间内被吸收，血浆蛋白结合率较高，可增强肾上腺素能神经传导［11］，可于中枢5-羟色胺受体互相作用来调节5-HT 功能，它具有镇静作用，耐受性较好，治疗剂量对心血管系统几乎无影响［12］。相关研究表明，抗抑郁的 5-HT2 受体阻滞作用不仅能改善患者睡眠困难情况，还可增加慢波睡眠，故建议在治疗期间应选择足够剂量的镇静药物。但本研究结果显示，对照组（单用米氮平）总有效率相对较低，表明其临床效果仍有待提高，而中药与其联合应用能增加疗效［13］。

失眠属于中医学 “不寐”范畴，情志因素为其主要病机，于心、肝紧密相关，心为主脏，心神有失可侵及其他脏器，情志过极，延入肝脏；肝为将军之官，主气机调畅和疏泄，情志不遂可引肝失条达，疏泄不利，致气机升降失常，肝藏血功能异常，神魂无舍而致不寐［14-15］，治疗时以肝主情志、心主神明为基础原则，应采用疏肝清心、理气畅中、活血安神法。疏肝汤中柴胡主疏肝解郁，可解三焦肝胆经之热邪，引诸药直入心宫；白芍、当归主养血、养阴柔肝、活血和营，两者合用可起疏肝柔肝之效［16］；茯苓除湿益燥，白术利水去湿，香附调气疏肝、行气解郁，苍术燥湿运脾，栀子泻火除烦，夜交藤、合欢皮养心安神定志，炙甘草调和中气、健脾益气［15，17］，全方气血兼顾，可使肝郁得疏，血虚得养，共奏清热、疏肝解郁、和血之功。现代药理研究表明［18-20］，柴胡有镇静作用，可加深睡眠；白芍镇痛、镇静、抗惊厥作用较好；白术能双向调节神经系统；甘草具有镇静、解热作用。本研究发现，观察组（疏肝汤联合米氮平）总有效率明显高于对照组，中医症候评分明显改善，表明联合用药能提高临床疗效，缓解患者症状，推测可能与其能起到协同作用有关。

内分泌系统的核心部分能释放多种神经递质和肽类激素，参与神经-内分泌-免疫网络形成，失眠患者神经内分泌失衡是主要特征之一［21-22］。TSH作为糖蛋白，可增强激素、蛋白质合成；TRH 为脑部内源性强化物质，可诱导TSH 分泌，对中枢神经系统起到明显的生理效应，可增加神经兴奋性，从而导致失眠；GH 和睡眠联系紧密，能起到免疫调节、代谢等多种作用；长期反复的失眠应激可增加Cor 评分，负反馈抑制ACTH 分泌，从而调节下丘脑对 Cor 的分泌［23］；TSH、TRH 异常变化能促进FT4 升高，引起甲状腺机能增加，导致机体兴奋，引起失眠。本研究发现，治疗后2 组下丘脑-垂体-靶腺轴激素水平均明显下降，以观察组下降更明显，表明联合用药能调节相关激素表达，恢复神经内分泌功能，改善睡眠。PSQI 能客观反映睡眠质量，有着较高的可信度，本研究发现观察组PSQI 评分低于对照组，表明联合用药能有效改善患者睡眠质量。失眠可对患者心理及机体形成显著负面影响，从而降低生活质量，近年来随着医疗模式改变，临床对生活质量的要求明显上升，本研究发现治疗后观察组生活质量评分更高，表明联合用药可明显改善患者生活质量。另外，2 组治疗期间不良反应发生率较低，均有较高的安全性。

综上所述，疏肝汤联合米氮平对肝郁化火型失眠患者的临床疗效确切，能通过调节下丘脑-垂体-靶腺轴激素表达来改善睡眠质量和生活质量，安全性较高。