金匮温经汤联合芬吗通治疗化疗源性卵巢早衰的临床疗效

杨华娣，邵一峰，单双双，李 慧，陆申奕，王幸儿，吴燕平

（1.浙江中医药大学附属第一医院妇科，浙江 杭州 310006；2.浙江中医药大学附属第一医院肿瘤科，浙江 杭州 310006）

在女性生殖系统中，卵巢对化疗药物尤为敏感，化疗会破坏卵巢组织，导致卵泡闭锁和卵巢组织纤维化，引起卵巢萎缩，是导致卵巢早衰发生的1 个重要原因。其主要临床表现为过早绝经、不孕不育及雌激素低下综合征，包括潮热盗汗等血管舒缩症状，抑郁、失眠等神经精神症状，以及阴道干涩、性交痛和尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状［1］。同时，因失去雌激素的保护，罹患骨质疏松、心血管疾病的远期风险也急剧上升。化疗损伤性卵巢早衰不但影响患者的身心健康，对其家庭稳定也有重要影响。采用中医药防治化疗损伤性卵巢早衰，通过多系统、多环节的整体调节，能明显调动整体功能，激发肾主生殖的功能，提高卵巢对促性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能，比单纯应用西药针对雌激素水平降低的干预措施有明显优势，并且能够避免性激素带来的不良反应与依赖性。临床运用金匮温经汤治疗化疗源性卵巢早衰取得满意疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015年3月至2017年1月于浙江省中医院行化疗的非激素依赖性恶性肿瘤女性，化疗后确诊为卵巢早衰，经中医辨证属虚寒型患者40 例。年龄34～39岁，病程 4～12月，化疗周期 4～6 个月。利用 Excel 表格随机数字表法将其分为治疗组和对照组各20 例。治疗组，平均年龄（36.50±0.373）岁，病程（5.89±3.14）月，化疗周期（5.19 ± 0.84）月；对照组，平均年龄（37.50 ±0.416）岁，病程（6.67±3.22）月，化疗周期（4.37±0.89）月。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西医诊断标准 参照第7版 《妇产科学》［2］卵巢早衰的诊断标准拟定。临床表现为40 岁以前出现4 个月以上的闭经，多伴有围绝经期综合征症状；性激素水平测定为卵泡刺激素（FSH）＞40 IU／L、血清雌激素（E2）＜73.2 pmol／L、黄体生成素（LH）＞30.0 IU／L；确诊为非激素依赖性恶性肿瘤，并已完成化疗疗程。

1.3 中医诊断标准 中医诊断与辨证标准参照 《妇产科学》［2］《中医病证治法术语》及《中医妇科学》 等拟定。主证为月经停闭4月以上。次证面色淡白、平素畏寒肢冷、时有潮热出汗；少气懒言；阴道干涩；性欲减退；尿清便溏或尿少浮肿；舌淡胖、苔白；脉沉迟无力。以上主证必备，次证兼有2 项或2 项以上者，结合舌脉、病史及性激素水平，即可诊断为化疗源性卵巢早衰。

1.4 纳入标准及排除标准 纳入标准为符合西医诊断标准及中医诊断标准；年龄34～39 岁。排除标准为合并其他卵巢、子宫病变；有卵巢早衰家族史；其他因素导致闭经者；合并心脑血管基础病变者；6 个月内接受其他相关治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 治疗药物 芬吗通（2／10 mg），雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片复合包装（荷兰苏威制药有限公司），规格为雌二醇片（红色薄膜衣片）含雌二醇2 mg∗14 片；雌二醇地屈孕酮片（黄色薄膜衣片）含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg∗14 片。

金匮温经汤，吴茱萸、麦冬各 9 g，当归、芍药、川芎、人参、桂枝、阿胶、牡丹皮、生姜、甘草、半夏各 6 g。

2.1.2 服药方法 对照组予雌孕激素序贯，口服1 片芬吗通 1 d，每 28 d 为 1 个疗程。前 14 d，口服 1 片红色薄膜衣片（内含雌二醇2 mg）1 d，后14 d，口服1 片黄色薄膜衣片（内含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg）1 d。服完药后即开始服用下1 盒，服药方法同前，连续服用3 个疗程。治疗组在此基础上，予金匮温经汤温经养血祛瘀治疗，水煎1 剂 1 d，分 2 次服，经期停服。连续服用 3 个月。对照组和治疗组均在治疗当日开始服药。

2.2 疗效判定标准 参照 《中医病症诊断疗效标准》［3］拟定，治愈，治疗过程中连续3 个月月经来潮，并且月经量正常、周期规律，临床症状均全部消失，性激素水平恢复正常（FSH＜40 IU／L、E2＞73.2 pmol／L、LH＜30.0 IU／L），中医症状评分降低≥90%；显效，治疗过程中出现月经来潮，经量基本正常，临床症状显著改善，性激素水平基本恢复（FSH≈（40±10）IU／L、E2≈（73.2±20）pmol／L、LH≈（30.0±10）IU／L），中医症状评分降低 70～89%；有效，出现月经来潮，但经量较少，临床症状及性激素水平有所改善（FSH 较治疗前下降，但＞50 IU／L，E2 较治疗前升高，但＜53.2 pmol／L，LH 较治疗前下降，但＞40.0 IU／L），中医症状评分降低30%～69%；上述标准均未达到，甚至病情加重。总有效率=治愈率＋显效率＋有效率。

2.3 观察指标 于治疗前、治疗结束时，采用化学发光法检测患者血清性激素水平变化，包括FSH、LH、抗缪勒氏管激素（AMH）、E2。并检测血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能评价安全性。采用中医症状评分法［4］评估患者中医症状评分变化情况，按照轻、中、重 3种程度，主症分别记 2、4、6 分，次症分别记 1、2、3 分，总计 42 分，见表1，分值越大表明病情越严重。观察患者治疗过程中月经来潮情况。

表1 中医症状评分

2.4 统计学方法 所有数据采用SPSS 20.0 软件统计分析，计量资料采用（）表示，比较采用t检验；计数资料中有序资料用非参数秩和检验，无序资料用χ2检验。P＜0.05 差异有统计学意义。

3 结果

3.1 综合疗效比较 治疗结束时，治疗组的总有效率95%高于对照组80%。2 组疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2 组患者治疗后综合疗效（例， n=20）

3.2 月经变化、中医症状评分比较 治疗前2 组月经周期、经量、中医症状评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗结束时，2 组月经周期、经量均较治疗前改善（P＜0.05），但治疗组月经改善较对照组更明显（P＜0.05）。治疗结束时，治疗组中医症状评分较治疗前明显好转（P＜0.05），对照组中医症状评分较治疗前无明显改变，见表3。

表3 2 组患者治疗前后月经变化、中医症状评分（，n=20）

表3 2 组患者治疗前后月经变化、中医症状评分（，n=20）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别月经周期／d 经量／mL 中医症状评分／分治疗组 治疗前 145.78±21.75 20.7±6.7 13.87±4.65治疗后 30.15±4.72∗# 45.6±4.5∗# 7.16±2.41∗#对照组 治疗前 149.11±22.89 22.4±5.3 14.29±4.07治疗后 48.32±10.76∗ 30.8±6.2∗ 10.29±3.28

3.3 FSH、LH、E2、AMH 水平比较 2 组治疗前 FSH、LH、E2、AMH 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后FSH 水平均较治疗前下降（P＜0.05），治疗组较对照组降低更加显著（P＜0.05）。治疗组治疗后 LH 水平较治疗前下降（P＜0.05），对照组治疗后LH 水平无明显变化（P＞0.05），2 组有显著性差异（P＜0.05）。治疗后 E2水平均较治疗前升高（P＜0.05），治疗组较对照组升高更加显著（P＜0.05）。治疗组治疗后AMH 水平较治疗前升高（P＜ 0.05），对照组治疗后 AMH 水平无明显变化（P＞0.05），有显著性差异（P＜0.05），见表4。

3.4 安全性分析 2 组治疗后血常规、尿常规、大便常规及肝肾功能等安全性指标均无明显异常。治疗过程中均无明显不良反应。

4 讨论

关于化疗对卵巢毒性的防护研究呈现逐年递增趋势，主要集中在改变化疗方案、辅助生殖技术和激素治疗3 方面［5］。改变化疗方案可能会影响疾病的治愈率，对预后造成不良影响。辅助生殖技术是目前肿瘤患者保留生育能力的热点，但辅助生殖必须在化疗开始前进行，可能会影响化疗的最佳时机，有些辅助生殖技术目前尚不成熟，且受到伦理制约，在我国应用受限。激素治疗中，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）预防化疗药物所引起卵巢早衰的前瞻性研究比较有限。另外，外源性补充雌孕激素可以改善卵巢早衰症状，但长期服用有血栓形成，且对激素敏感性肿瘤患者而言，会增加疾病复发风险，也限制了其临床应用。

表4 2 组患者治疗前后 FSH、LH、E2、AMH 水平（， n=20）

表4 2 组患者治疗前后 FSH、LH、E2、AMH 水平（， n=20）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别 FSH／（IU·L-1）LH／（IU·L-1）E2／（pmol·L-1）AMH／（ng·mL-1）治疗组 治疗前 59.40±2.36 50.65±2.96 40.19±1.74 0.42±0.02治疗后 23.25±1.49∗# 28.25±1.43∗# 97.49±3.58∗# 2.45±0.10∗#对照组 治疗前 60.55±2.42 48.65±1.92 39.64±1.58 0.38±0.01治疗后 53.30±1.97∗ 48.70±2.19 69.73±2.13∗ 0.41±0.04

卵巢早衰在中医学中无确切病名，根据其主要临床表现，可归属于 “不孕、闭经”范畴。温经汤原文见于 《金匮要略》，原文云 “妇人年五十所，病下利数十日不止，暮即发热，少腹里急，腹满，手掌烦热，唇口干燥，当以温经汤主之。亦主妇人少腹寒……至期不来”。组方吴茱萸、桂枝、当归、川芎、阿胶、麦冬、芍药、丹皮、人参、甘草、生姜、半夏，原方温、清、补、消并用以补肾暖宫、温经养血，临证凡属 “冲任虚寒，瘀血阻滞”者皆可加减应用。历来医家盛赞温经汤 “过期不来者能通之，月来过多者能止之。小腹寒而不受孕者，并能治之。”其功效神妙不可言。为调经之祖方［6］。刘丽伟等［7］认为，凡符合“冲任虚寒，瘀血阻滞，新血不生”之疾病，如崩漏、不孕、闭经、痛经等症，临床应用该方，疗效满意。有研究显示，金匮温经汤能提高更年期患者 E2 水平，使 FSH、LH 水平下降［8］。徐丁洁等［9］应用金匮温经汤治疗虚寒证原发性痛经患者，发现温经汤可提高患者E2 水平，减少氧化损伤和脂质过氧化物的沉积，缓解机体氧化损伤状态，改善卵巢功能。

芬吗通中所含的雌二醇为17β 雌二醇，和人体的雌二醇结构完全相同，因此不需要生物转换就可发挥雌激素作用，能调节内分泌代谢，恢复卵泡对内源性FSH 的敏感性，从而促使卵泡的发育和排卵［10-11］。专家共识认为治疗原发性卵巢功能不全患者，推荐的雌激素剂量是17β 雌二醇2 mg／d［12］，故本研究采用芬吗通联合金匮温经汤治疗化疗损伤性卵巢早衰，治疗组治疗后，FSH、LH 较治疗前下降（P＜0.05），E2、AMH 较治疗前升高（P＜0.05），与对照组比较均有显著优势（P＜0.05）。表明加用金匮温经汤，治疗效果优于单独使用雌孕激素序贯疗法。表明中西医联合应用在卵巢早衰治疗中起到协同作用，标本同治，值得临床推广。金匮温经汤对不同化疗方案引起的化疗源性卵巢早衰的作用差异以及其治疗机制仍需进一步研究。