胃肠间质瘤治疗中HSP90抑制剂的应用

王宜超 许建华 林国生 周永建

一、胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）

GIST是一种罕见病，国外报道的发病率约为1～2/100 000［1］，1983，年当Mazur和Clark首次提出“胃间质瘤”概念时［2］，医疗专家还在为这种放化疗不敏感、预后不佳的肿瘤头痛不已。1998年Kindblom等［3］报道了GIST存在特征性的c-kit基因、CD117、CD34阳性表达，并猜测GIST可能来源于Cajal细胞，同年Hirota等发现GIST的c-kit突变可能是GIST的重要发病机制之一，但直到2002年小分子酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼异军突起，才将GIST治疗的有效率从不到5%提高到了88%以上［4］，这才使GIST成为了受全世界肿瘤研究者瞩目的靶向治疗肿瘤成功的标杆性疾病之一。

目前认为GIST的发病机制以kit或PDGFRA基因突变引起c-kit高度激活状态为主，而手术和抑制c-kit则作为原发GIST的主要治疗手段在世界范围内普及。对于局限性或潜在可切除GIST患者，首选手术治疗；而对晚期、不可切除或转移性GIST患者，则首选c-kit靶向治疗，即酪氨酸激酶抑制剂。随着GIST分子生物学研究的不断成熟，c-kit靶向药物的逐渐迭代，GIST患者的预后已经有了很大改善。然而由于原发性耐药或二次突变等原因引起的继发性耐药问题仍然限制着GIST疗效的提高，加上近期欧洲一项临床研究报道了伊马替尼治疗高危险度GIST患者2年后停药3年得到的无病生存率与对照组相比无明显差异［5］，让研究者不得不思考从其他途径探索GIST的治疗方法。

二、热休克蛋白90（hot shock protein 90，HSP90）及其抑制剂的研究进展

热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）是一类在生物受到环境刺激时自身合成的高度保守的蛋白质。1960年Ritossa［6］首次发现HSPs大量存在于真核和原核生物中，同时在多肽合成、蛋白质生成、折叠、活性调控以及降解过程中发挥分子伴侣的功能。……