成人头颈部朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床特征

刁文雯，朱莹莹，祝小莉，李五一，高志强，陈兴明

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 耳鼻喉科，北京100730)

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的组织细胞增生性疾病，病因不明，多见于儿童，发病率约为3-5/100万[1]，成人相对较少，发病率约为1-2/100万[2]。全身任何器官都可受到影响，常见累及部位包括骨骼、皮肤、淋巴结、肝脏、脾脏、黏膜、肺及中枢神经系统(CNS)。本文对我院近年来收治的20例成人头颈部LCH患者的临床资料进行回顾性分析，并结合文献对该病的临床表现、诊断、治疗及预后进行讨论。

1 资料与方法

1.1 研究对象2004年1月至2018年12月我院收治的20例成人头颈部LCH患者。其中男性13例，女性7例；发病年龄18-67岁，中位年龄37岁。

1.2 辅助检查所有患者完成血尿常规及肝功能等常规检查，除1例合并淋巴瘤患者外，均无造血及肝功能异常，其中2例表现为嗜酸性粒细胞升高；4例合并尿崩症患者尿比重下降。20例患者均行头颈部CT或MRI检查，病变累及颅底骨质者CT扫描可见受累部位广泛的溶骨性骨质破坏，病变呈环形或不均匀强化，MRI提示为不规则等/稍低T1、等/稍高T2混杂信号影，边界不清，周围骨质不连续；病变累及颈淋巴结及甲状腺者主要表现为强化的局部占位，未见明显骨质破坏。另外所有累及颈淋巴结及甲状腺的患者均行颈部超声检查，提示淋巴结肿大及腺体内不均匀回声。

1.3 诊断分型按照国际组织细胞协会提出的诊断标准及分型方案[3]，所有病例经病理确诊后分为3组：多系统高危LCH患者1例，病变累及肝脏、甲状腺、皮肤及颈淋巴结。多系统低危LCH患者5例，病变累及除危险器官(肺、脾及造血系统)外的骨骼、皮肤、淋巴结、肺、垂体等多系统。单系统LCH患者14例，其中10例有CNS受累风险。

2 结果

2.1 20例头颈部LCH患者的临床资料详见表1。

表1 20例头颈部LCH患者的临床资料

注：CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为疾病稳定。

2.2 临床表现累及颅底骨质患者除局部肿胀外还有中耳或外耳道炎及鼻窦炎的症状，如听力下降、耳漏、鼻堵、流涕等。其中4例患者病变累及CNS，伴有尿崩症状。单纯累及颈部淋巴结者4例，表现为颈淋巴结增大。2例甲状腺LCH患者临床表现为甲状腺区域包块。颈部包块增大后可有进食不畅及憋气等食道、气道受累症状。共有10例患者初诊时被误诊为感染性疾病或恶性肿瘤。

2.3 病理20例患者病理组织中可见朗格汉斯细胞(LC)增生，部分病例见多核巨细胞、坏死及死骨。采用免疫组化检查3种抗原，20例患者中12例CD1a，S-100、CD207均为阳性，6例 CD1a，S-100阳性，CD207阴性，2例CD1a阴性，S-100、CD207阳性。另有1例患者的新鲜病理组织标本于电子显微镜下找到Birbeck 小体。

2.4 治疗及预后所有多系统LCH及单系统LCH中有CNS受累风险患者均接受全身化疗，包括MA(甲氨蝶呤+阿糖胞苷)及改良COEP(环磷酰胺、长春地辛、依托泊甙及强的松)方案。单系统LCH患者只接受局部治疗，其中2例患者辅助检查提示病变累及单个颈淋巴结，仅行手术完整切除病灶。另2例患者行手术+放疗，平均放疗剂量35Gy。共18例患者生存至今，后遗尿崩症4例。其中6例患者随访期间病情进展(PD)，化疗后全部病情稳定。随访期间共2例死亡病例，其中1例为肠道非霍奇金淋巴瘤合并多系统低危组LCH患者，8程化疗后评估病灶完全缓解(CR)，1年后确诊为颈淋巴结LCH，放化疗8个月后病情进展死亡。平均随访时间76个月，五年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为64.2%和94.7%。

3 讨论

LCH是一种罕见的系统性疾病，以CD1a+或CD207+的病理性LC的聚集和多器官易受累为主要特征。由于相似的病理特征，Hand-Schuller-Christian病、Letterer-Siwe综合征和嗜酸性粒细胞肉芽肿于1953年统一命名为组织细胞增多症X。直到1987，因发现其与皮肤LC的形态学及免疫表型相似而更名为LCH[4]。近年来研究发现，LCH细胞来源于髓样树突状细胞，而不是皮肤LC[5]。所有LCH病例中BRAF靶点的蛋白激酶均被磷酸化，表明LCH可能是一种克隆性扩张的髓样肿瘤[6]。

LCH病变细胞大、椭圆形、单核，没有皮肤LC那样的树突状细胞突起，但却和皮肤LC一样表达标记物S-100、CD1a和CD207，并含有被称为Birbeck颗粒的细胞质棒状包涵体。本研究中所有病例均达到国际组织细胞协会LCH诊断标准中的确诊标准[3]。

LCH临床表现与其受累部位密切相关，头颈部LCH常见受累骨骼包括颌面骨及颞骨[2]，局部的脓性分泌物增多、涕血、颌面及耳颞部疼痛以及听力改变是其常见症状，常因侵袭性占位改变被误诊为鼻腔鼻窦或颞骨的恶性肿瘤。颈部淋巴结和甲状腺亦是头颈部LCH常见的受累部位，多表现为占位引起气道或食道压迫症状。LCH易多系统受累，常伴发皮疹、发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、尿崩及体重减轻等症状。累及颅底骨质的LCH病灶范围在CT扫描上最明显[7]。典型的CT表现为大块溶骨性破坏，具有特征性“地图状”外观，病变不规则强化。CT和MRI在随访时更具意义，如治疗有效，CT可发现病灶处骨质再骨化和重新塑形，MRI则可见病灶范围缩小。

孤立淋巴结、腺体或骨骼受累的单系统LCH推荐局部治疗，有研究证明放疗是有效和安全的治疗选择[8]。对于累及颅底的单颅骨病变，因其容易引起CNS并发症，增加死亡风险[9]，常采用全身治疗。本研究多系统组LCH及累及颅底的单系统组LCH患者，给予包括化疗的综合治疗。目前成人LCH化疗遵循与儿童相似的方案[10]。有研究认为，成人对低剂量甲氨蝶呤反应好[11]，也有研究推荐阿糖胞苷或克拉地滨[12]。本组接受化疗的患者中，14例采用MA方案，随访至今全部存活。另2例采用改良COEP方案，其中1例生存至今。近年来威罗菲尼作为BRAF抑制剂已成为BRAF突变病变的靶向治疗选择[13]，但其最佳作用时间和安全剂量尚有待进一步研究。LCH预后良好，超过80%的患者可治愈。有报道发现成人LCH患者的5年OS约为92.3%[14]。在我们的研究中，五年PFS和OS分别为64.2%和94.7%，说明成人头颈部LCH预后较好。