血清结合珠蛋白对急性肺栓塞预后的评估价值

徐轶俊 肖锐 麦惠如 张伟敏

【摘要】目的 探討急性肺栓塞（APE）患者血清结合珠蛋白（HP）水平的变化及HP对病情预后评估的临床价值。方法 选择65例APE患者（APE组）及50名健康体检者（对照组），分别检测2组血清HP和D-二聚体（DD）水平，对APE患者使用肺栓塞严重程度指数（PESI）评估病情。治疗后随访6个月将患者分为存活组及死亡组，比较2组入院时血清HP和DD水平及PESI评分。分析APE患者血清HP与DD、PESI评分的相关性。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析HP与DD评估APE的价值。结果 APE组血清HP和DD水平均高于对照组（P均< 0.05）。65例APE患者中，高危者血清HP、DD水平和PESI评分均高于中危者和低危者（P均< 0.05），中危者血清HP和DD水平及PESI评分均高于低危者（P均< 0.05）。随访6个月，存活57例、死亡8例，死亡组患者入院时血清HP、DD水平和PESI评分均高于存活组（P均< 0.001）。APE患者血清HP水平与DD（r = 0.617，P < 0.001）、PESI（r = 0.740，P < 0.001）均呈正相关。HP预测APE预后不良的ROC曲线下面积大于DD （P < 0.05）。结论 APE患者血清HP水平明显升高，且随病情加重其水平逐渐增加，HP是预测APE患者预后的有效指标。

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of serum level of haptoglobin （HP） in patients with acute pulmonary embo1ism （APE） and evaluate the clinical value in evaluating the clinical prognosis of APE patients.  Methods Sixty-five APE patients （APE group） and 50 healthy controls （control group） during physical examination were recruited in this study. The serum levels of HP and D-dimer （DD） were detected in two groups. The severity of APE was assessed by using pulmonary embolism severity index （PESI）. Patients were followed up for 6 months after treatment and divided into the survival and death groups. The serum levels of HP and DD and PESI score upon admission were statistically compared between two groups. The correlation between the serum level of HP and DD/PESI score was statistically assessed. The values of HP and DD in evaluating APE were analyzed by using the receiver operating curve （ROC）.  Results The serum levels of HP and DD in the APE group were significantly higher than those in the control group （both P < 0.05）. Among 65 APE patients， the serum levels of HP and DD and PESI score in the high-risk group were remarkably higher than those in the middle- and low-risk groups （all P < 0.05）. The serum levels of HP and DD and PESI score in the middle-risk group were significantly higher compared with those in the low-risk group （all P < 0.01）. During 6-month follow-up， 57 patients survived and 8 died. The serum levels of HP and DD and PESI score upon admission in the death group were considerably higher than those in the survival groups （all P < 0.001）. In the APE patients， the serum level of HP was positively correlated with DD （r = 0.617，P < 0.001） and PESI score （r = 0.740， P < 0.001）. The area under ROC curve （AUC） of HP in predicting poor prognosis of APE patients was significantly larger than that of DD （P < 0.05）.  Conclusions The serum level of  HP is evidently up-regulated in APE patients， which is gradually increased along with the disease aggravation. HP is an effective parameter to predict the clinical prognosis of APE patients.

【Key words】Haptoglobin;Acute pulmonary embolism;D-dimer;Pulmonary embolism severity index

急性肺栓塞（APE）是指各种栓子阻塞肺动脉系统所引起的一组疾病或临床综合征的总称，是临床较为常见内科急症之一，据报道APE年发生率大约为60/100 000 ～ 100/100 000[1]。近年随着诊疗技术的提高，APE患者经及时诊断、积极治疗后的致死率降至2% ～ 8%，但若不及时救治，APE致死率可达25% ～ 30%。因此，有效评估APE病情及其预后，对降低APE致死率有重要意义[2-3]。结合珠蛋白（HP）为α2球蛋白的一种，参与感染、贫血、组织损伤等病理生理过程，是评价疾病炎症反应的有效指标之一[4]。有报道APE后大鼠肺组织Hp mRNA及血清Hp蛋白表达均升高[5]。血清HP对APE 患者病情严重程度及预后的评估水平鲜见报道。为此，本研究检测65例APE患者的血清Hp水平，且探讨Hp与APE疾病预后有效指标D-二聚体（DD）和肺栓塞严重程度指数（PESI）的相关性，以期为APE患者的预后评估提供更多有效指标。

对象与方法

一、研究对象

选择2016年1月至2018年1月我院收治的65例APE患者为APE组，其中男27例、女38例，年龄（61.5±6.8）岁，低危37例、中危20例、高危8例。病例纳入标准：①符合APE诊断及分级标准，此次为首次确诊;②年龄40 ～ 70岁[6]。排除标准：①伴肝、肾功能嚴重异常者;②合并其他肺部疾病，如肺动脉高压、肺结核;③入院或采集资料前已采取溶栓处理者。另选择同期我院50名健康体检者为对照组，其中男21名、女29名，年龄（61.9±6.9）岁。APE组与对照组的研究对象在性别、年龄方面比较差异无统计学意义（P均> 0.05）。本研究经医学伦理委员会批准，所有研究对象已签署知情同意书。

二、研究方法

1. HP和DD水平检测

于清晨2组受试者空腹状态下抽取肘静脉血3 ml，室温静置、离心，分离血清置于-70 ℃待测。应用双抗体夹心ELISA法检测血清HP（上海信裕生物科技有限公司）及DD（上海晶抗生物工程有限公司）水平。比较APE组和对照组血清HP和DD水平。

2. PESI评价

入院时对85例APE患者参照文献[7]方法进行PESI评价，具体指标包括性别、年龄、并发疾病（高血压病、手术、恶性肿瘤、糖尿病、休克、肺气肿），其中年龄赋分为年龄数值，性别男性赋10分、女性赋0分，心率>110次/分赋20分，肿瘤或正在接受化学治疗赋0分，心力衰竭赋10分，慢性肺疾病赋1分，收缩压<100 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa） 赋30分，呼吸频率> 30次/分赋30分，体温< 36℃赋20分，神志改变赋0分，SaO2  < 0.90赋20分。

3. 预后随访

对85例APE患者根据《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》予常规干预措施。随访并统计6个月后远期预后[7]。

4. 观察指标

比较APE组与对照组的HP和DD水平差异，以及APE组内不同分期间血清HP、DD水平和PESI评分差异。根据入院后6个月的随访结果将APE患者分为存活组和死亡组，比较2组APE患者血清HP、DD水平和PESI评分差异。

三、统计学处理

使用SPSS 18.0处理本组数据，计量资料以表示，2组比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。两因素之间相关性采用Pearson相关分析。使用MedCalc绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析HP与DD预测APE患者死亡（预后不良）的价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、APE组与对照组的血清HP和DD水平比较

APE组血清HP和DD水平均高于对照组（P均< 0.05），见表1。

二、不同分级APE患者血清HP、DD水平和PESI评分比较

高危APE患者血清HP、DD水平和PESI评分均高于低危者和中危者（P均< 0.05），中危者上述3项指标均高于低危者（P均< 0.05），见表2。

三、不同预后APE患者血清HP、DD水平和PESI评分比较

根据APE患者6个月后的临床转归，将APE患者分为存活组（57例） 和死亡组（8例）。入院时，死亡组患者血清HP、DD水平和PESI评分均高于存活组（P均< 0.001），见表3。

五、 HP与DD预测APE预后不良的ROC曲线分析

HP与DD预测APE预后不良的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.864、0.737，其中HP最佳诊断界值为2.01 g/L，灵敏度为0.900，特异度为0.855（图1A）;DD最佳诊断界值为0.87 g/L，灵敏度为0.805，特异度为0.737（图1B）。HP预测APE预后不良的ROC AUC大于DD（Z = 3.002，P = 0.003）。

讨论

APE是多种因素使内源、外源性栓子进入并堵塞肺动脉主干或分支，出现肺循环功能失调的疾病综合征总称，主要临床表现为呼吸困难、发热、咯血、胸骨后疼痛、晕厥以及单侧下肢肿胀等，其症状、体征缺乏特异性，部分患者发病急、变化迅速，同时伴低血压休克、右心功能不全等，临床治疗较为棘手，若不及时治疗易引起严重并发症，甚至死亡。APE患者临床预后的差异较大[8]。因此，及时评估患者的病情和预后是降低APE患者死亡率的重要措施，但目前临床仍缺乏能迅速、准确、简便评估APE的方法。

近年临床评估APE病情严重程度及预后多采取UCG、心电图、CT肺动脉造影检查，然而部分医院因缺乏医疗设备无法完成，或检查费用较高、过程较长，或患者对造影剂过敏等，加之APE患者病情发展迅速，仅使用上述检测方法未能满足该病的临床病情和预后评估的需要[9-10]。近年APE的生物标志物取得较大进展，可分为心脏型血清生物标志物、非心脏型血清生物标志物和尿液标志物，其中血清学标志物对APE患者预后评估得到证实，并广泛用于临床研究[11]。目前临床研究证实可用于评估APE患者病情严重程度、预后的常用指标如肌钙蛋白、B型脑钠肽、心型脂肪酸结合蛋白等，但仅仅上述指标存在阳性率不高、特异性较差等缺点[12]。

HP是一种四聚体α2-糖蛋白，主要由肝脏合成并广泛分布在血清中，在炎症刺激如自身免疫反应、感染等情况下人体血HP水平会增加，参与宿主抗感染及组织损伤修复的作用，调节辅助性T淋巴细胞1（Th1）/Th2平衡，对淋巴细胞功能起抑制作用[13]。HP作为急性时相反应蛋白，其增高多见于创伤、炎性反应、胆道梗阻、SLE、口服避孕药等[14]。李圣青等[5]应用实时定量PCR、蛋白免疫印迹法分别检测APE鼠模型肺组织中HP mRNA表达和血清APE水平，结果显示APE后大鼠肺组织HP mRNA和血清HP水平均逐渐升高。

本研究显示，APE组血清HP水平高于对照组，高危者血清HP水平高于低危者和中危者，中危者血清HP水平及PESI明显高于低危者，死亡组患者入院时血清HP水平高于存活组。因此，血清HP可能是APE病情严重程度和临床预后的有效评估指标。

PESI系統是临床评价APE患者预后的有效工具。研究显示，PESI是评估APE患者预后包括住院病死率、30 d病死率及总病死率的可靠指标[15]。APE最新治疗指南首次提出，将PESI作为评估患者预后或死亡的标准[16]。DD是交联纤维蛋白形成的可溶性降解产物，直接反映体内的纤溶活性、凝血功能，与APE严重程度呈正相关，临床广泛用于评估APE患者预后，有较高的灵敏度[17]。本研究显示，APE组血清DD水平高于对照组，高危者血清DD水平及PESI评分高于低危者和中危者，中危者血清DD水平及PESI评分高于低危者，死亡组患者入院时血清DD水平及PESI评分高于存活组，与既往报道基本一致。此外，本研究采取Pearson相关分析血清HP和DD、PESI评分的相关性，结果发现APE患者血清HP与DD、PESI呈正相关，进一步提示了血清HP水平是评价APE患者临床预后有效指标。采用ROC曲线分析显示，HP诊断APE的ROC AUC大于DD，更充分说明HP作为诊断APE的有效性。本研究由于病例数限制等因素，数据方面可能会出现部分偏倚。研究小组将会进一步深入相关内容探讨，为临床APE的评估提供更多可靠的证据。

综上所述，APE患者血清HP水平升高，且随病情加重其水平逐渐增加，与DD及PESI呈正相关，是评估APE患者病情严重程度及预后的有效指标。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-02-21）

（本文编辑：林燕薇）