CD34及不同药物方案对急性髓系白血病治疗的影响

崔婷婷 柴俊月 郑雯琦 魏娜

【摘要】目的 探讨CD34+、核磷蛋白（NPM1）+以及DA方案和CAG方案对急性髓性白血病（AML）治疗的影响。方法 回顾性分析59例AML患者的治疗结果，比较CD34+与CD34-患者、NPM1+与NPM1-患者及DA方案与CAG方案的疗效。结果 在59例患者中，CD34-与CD34+患者分别为15例与44例。CD34-与CD34+患者完全缓解率与复发率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。治疗后复发的患者中，CD34-与CD34+患者复发前缓解时间及NPM1+所占比例比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。59例中NPM1-患者的完全缓解率为78.7% （37/47），NPM1+患者的完全緩解率为91.7%（11/12），两者比较差异无统计学意义（P = 0.432）。在CD34+患者中，NPM1+患者达到完全缓解后均无复发。采用CAG方案治疗的完全缓解率高于DA方案;采用DA方案治疗达到完全缓解后的复发率低于CAG方案（P均< 0.05）。结论 CD34+的AML患者复发前缓解持续时间较短，CD34+ 的AML患者中NPM1+者的预后良好。CAG方案有助于患者获得完全缓解，而DA方案能够有效抑制复发。

【关键词】急性髓系白血病;CD34+;NPM1+;基因突变;DA;CAG

【Abstract】Objective To investigate the effect of CD34+， NPM1+， DA and CAG regimens on the treatment of acute myeloid leukemia （AML）.  Methods The clinical outcomes of 59 AML patients were retrospectively analyzed to compare the clinical efficacy of DA and CAG regimes between patients with CD34+ and CD34-， NPM1+ and NPM1-.  Results Of the 59 patients， 15 cases were CD34- and 44 cases of CD34+. The complete remission rate and recurrence rate did not significantly differ between CD34- and CD34+ patients （both P > 0.05）. Among recurrent patients， the remission time before recurrence and the proportion of NPM1+ significantly differed between CD34- and CD34+ patients （both P < 0.05）. The complete remission rate in NPM1- patients was 78.7% （37/47） and 91.7% （11/12） in NPM1+ counterparts with no statistical significance （P = 0.432）. In CD34+ patients， NPM1+ patients did not recur after complete remission. CAG regime yielded significantly higher complete remission rate than DA regime （P < 0.05）. The recurrence rate after complete remission in DA regime was considerably lower compared with that in CAG regime （P < 0.05）.  Conclusions AML patients with CD34+ present with short remission time before recurrence. Among them， those with NPM1+ obtain excellent clinical prognosis. CAG regime contributes to complete remission， and DA regime can effectively prevent the risk of recurrence.

【Key words】Acute myeloid leukemia;CD34+;NPM1+;Gene mutation;DA;CAG

急性髓性白血病（AML）是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病。目前，联用蒽环类和阿糖胞苷（Ara-C） 仍然是治疗年轻AML患者的最好选择，完全缓解率可达50% ～ 75%，该法的缺点是经常复发，总生存期达到5年的患者比例不足40%[1-3]。

研究证明白血病造血干细胞是AML复发和治疗失败的重要因素[1， 4-6]。CD34是白血病造血干细胞阶段特异性表达的抗原，具有较强的耐药性和抗凋亡能力，是导致CD34+AML患者预后不良和复发的重要因素[7-10]。核磷蛋白（NPM1）是一种普遍表达的具有细胞核与质穿梭活性的磷蛋白。NPM1基因突变占成人AML的30%，其中正常核型占80% ～ 85%[11-13]。正常核型伴单独NPM1突变的AML患者已经被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南列为预后良好组。但笔者见目前在中国患者中关于CD34+的白血病治愈率、复发率与NPM1+关系的报道相对较少，因此对收治的59例AML患者的资料进行了分析，比较了CD34-和CD34+白血病患者的相关数据及NPM1+对白血病治疗的影响。

对象与方法

一、研究对象

我院2015年1月至2018年6月收治的经骨髓穿刺确诊为AML的患者67例为研究对象，其中男37例、女30例，年龄42（16 ～ 79）岁，法、美、英分型系统（FAB分型）：M0 1例（1.5 %）、M1 2例（3%）、M2 32例（47.8%）、M3 8例（11.9%）、M4 18例（26.9%）、M5 5例（7.5%）、M6 1例（1.5%）。基于M3的良好预后，在实验统计分析中我们剔除8例M3患者。所有初诊患者均进行骨髓形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学检查。

二、治疗方案

主要诱导化学治疗方案为：DA方案（柔红霉素 45 mg/m2、第1 ～ 3日，阿糖胞苷100 mg/m2、第1 ～ 7日），CAG方案（粒细胞刺激因子300μg、第1 ～ 14日，阿糖胞苷 25 mg/12 h、第1 ～ 14日，阿柔比星 20 mg、第1 ～ 4日）。诱导化学治疗后2 ～ 3周进行骨髓检查评价疗效，完全缓解患者给予巩固化学治疗;部分缓解和原始细胞下降大于50%患者给予第2次诱导化学治疗，2个疗程后进行疗效评价。诱导失败者更换治疗方案。研究中所涉及的检查和治疗均为临床常规诊治手段，符合人体研究的伦理学标准。67例至少行1个疗程诱导化学治疗并且接受疗效评价。

三、统计学处理

所有数据均使用SPSS 20.0处理。基于是否表达CD34，对患者的性别、年龄、治疗前后白细胞数量、NPM1突变、完全缓解率以及复发率进行统计分析;基于不同的治疗方案，对药物的疗效进行对比;根据NCCN指南将患者预后风险分为3类，分别为良好型（Favorable-Risk）、中危型（Intermediate-Risk）和高危型（Poor-Risk），依此将CD34-和CD34+患者进行分类比较。非正态分布计量资料采用中位数（最小值～最大值）表示，正态分布计量资料用表示;计数资料以百分率表示，其中等级资料组间比较采用秩和检验，无序分类资料的比较采用χ2检验或者Fisher 确切概率法。

结果

一、CD34-与CD34+患者临床特点及疗效

CD34-与CD34+患者的一般资料比较见表1。15例CD34-和44例CD34+患者相比，性别、初诊时年龄、诊断时的白细胞、治疗后的白细胞比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。

二、CD34-与CD34+患者疗效比较

CD34-与CD34+患者完全缓解率与复发率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。治疗后复发的患者中，CD34-与CD34+患者复发前缓解时间及NPM1+所占比例比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。经过治疗后，CD34-与CD34+患者白细胞数量均下降（P均< 0.05），见表1。59例中NPM1-患者的完全缓解率为78.7% （37/47），NPM1+患者的完全緩解率为91.7%（11/12），两者比较差异无统计学意义（P = 0.432）。在CD34+患者中，NPM1+患者达到完全缓解后均无复发。

三、CD34-与CD34+患者预后风险分类比较

剔除M3类型病例后，CD34是否表达对于患者的预后风险分类无影响，见表2。

四、DA方案和CAG方案疗效比较

采用DA方案和CAG方案共同治疗13例，其中11例未达到完全缓解，达到完全缓解的2例不作统计;采用DA治疗27例;采用CAG方案治疗42例。采用CAG方案治疗的完全缓解率高于DA方案（P < 0.05）;采用DA方案治疗达到完全缓解后的复发率低于CAG方案（P < 0.05），见表3。

讨论

AML是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病.越来越多的证据证明白血病干细胞（LSC）是导致疾病治疗失败和反复发作的主要原因，其中CD34+是LSC的主要标记物[3， 5， 9-10]。许多证据表明，CD34+的LSC对细胞凋亡更具抗性， 且该细胞亚群经常不受强化学治疗的影响，使其成为AML复发的主要原因[14-15]。在本研究中，我们将患者分为CD34-和CD34+ 2组，讨论CD34对AML治疗的影响。CD34-组的完全缓解率（93.3%）高于CD34+组（72.7%），这与以前报道的结果一致[10， 16]。但统计学上无显著性差异，考虑与CD34-患者较少有关。虽然CD34+的复发率与CD34-组复发率无差异， 但CD34-组的复发前缓解时间（13.6个月）长于CD34+组（5.5个月），进一步证明CD34+加快了AML复发的进程。另外，预后风险分类比较结果显示，CD34+ 患者中、高危型的比例较CD34-患者的高，但比较差异无统计学意义。

NPM1突变也与独特的临床病理学特征相关[11， 17-19]。越来越多的研究表明NPM1+单独突变的AML患者具有特殊的临床表现和良好预后[20-21]。然而，大约40%的NPM1突变/ fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复（FLT3-ITD）-和大多数NPM1突变/ FLT3-ITD+AML患者死于该疾病。在NCCN指南和欧洲白血病网（ELN）推荐中，NPM1阳性突变并缺乏FLT3-ITD突变（NPM1+/FLT3-）AML 被归为预后良好型，而NPM1+/FLT3+AML归为预后差和中危Ⅰ型。在本研究中，CD34-组中NPM1阳性突变率（53.5%）高于CD34+组（9.1%），比较差异有统计学意义。在CD34+组中，4例NPM1+者治疗完全缓解后均无复发。一些报道证明NPM1的阳性突变常发生于CD34-患者中，而在CD34+患者中仅占10%且具有良好预后，这些结果与我们的结果是一致的[19， 22]。

不同治疗方案对于白血病的完全缓解及复发有重要的影响。CAG方案的完全缓解率（73.8%）高于DA方案（40.7%）;对于复发率，DA方案达到完全缓解后的复发率（9.1%）低于CAG方案的复发率（48.4%）。CAG方案能够帮助白血病患者达到完全缓解，而DA方案能够很好地抑制患者复发，因此在将来的临床治疗中，我们也许可以考虑CAG与DA方案相结合的策略，以提高患者的完全缓解率，减低复发率。

本研究有以下局限性：屬回顾性研究，诱导和巩固化学治疗方案不完全统一;患者数量相对较少;只针对CD34+和NPM1+相关类型进行监测。

综上所述，我们的研究结果提示，CD34+的AML患者完全缓解率较低，复发前缓解持续的时间相对较短;NPM1+在CD34+患者中发生的机率较小，CD34+合并NPM1+具有良好预后;CAG方案有利于患者达到完全缓解，DA方案能够有效抑制复发。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-03-30）

（本文編辑：洪悦民）