AL淀粉样变性心肌病诊治进展

冯世栋 王妍 张明 孙世仁

【摘要】免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性心肌病是由AL异常折叠形成淀粉样蛋白沉积于心脏，造成心脏结构异常和功能下降。AL淀粉样变性心肌病是淀粉样变性心肌病最主要的亚型，其起病隐匿、临床表现多样、易误诊漏诊、导致诊治延迟，患者错失最佳治疗时机、病死率高，受到临床广泛关注。随着现有医疗诊断技术的不断进步，其早期诊断率明显提高，早期诊治可明显改善患者预后，提高患者生存质量，降低病死率。该文将在临床表现、影像学检查、实验室检查、组织特殊病理检查、系统化治疗多个方面概述AL淀粉样变性心肌病诊治进展，旨在提高AL淀粉样变性心肌病的診治水平。

【关键词】淀粉样变性;心肌病;诊断;治疗

【Abstract】Immunoglobulin light-chain （AL） cardiac amyloidosis is a protein misfolding disease in which AL misfording forms amyloid proteins deposited in the heart， leading to cardiac structural abnormality and functional decline. AL cardiac amyloidosis is the most common subtype of cardiac amyloidosis. The onset of cardiac amyloidosis is obscure with diverse clinical manifestations， resulting in a high misdiagnosis rate and missed diagnosis rate. Delayed diagnosis and treatment can cause a high mortality rate， which captivates widespread attention from clinicians. As the existing diagnostic and therapeutic techniques persistently advance， the early diagnostic rate has been significantly enhanced. Early diagnosis and treatment can considerably improve the clinical prognosis and quality of life and lower the mortality rate of patients with cardiac amyloidosis. In this review， the research progress on the diagnosis and treatment of AL cardiac amyloidosis were systemically summarized from the perspectives of clinical manifestations， imaging， laboratory and histopathological examinations， aiming to elevate the diagnosis and treatment of AL cardiac amyloidosis.

【Key words】Amyloidosis;Cardiomyopathy;Diagnosis;Treatment

异常浆细胞生成错误折叠的淀粉样蛋白沉积心脏导致心脏结构和功能异常改变，称为淀粉样变性心肌病，免疫球蛋白轻链 （AL）淀粉样蛋白沉积在心脏引起AL淀粉样变性心肌病，AL淀粉样蛋白导致约90%患者有心脏损害，其中约50%为单独心脏损害。其起病隐匿，早期无典型临床症状，往往导致诊断困难，错失最佳治疗时机，AL淀粉样变性心肌病患者如出现心力衰竭，中位生存期则只有3.5个月[1]。近年来对其研究进展不断深入，诊治方法不断完善，以及新生物标志物出现，使其诊治及预后大为改观，患者生存率明显升高。

一、AL淀粉样变性心肌病的临床症状

该病患者早期无典型临床症状，但是通过对患者非特异多样化临床表现综合分析，早期明确诊断并不困难。患者发病年龄主要集中于40 ～ 70岁，男女发病率无明显差异[2]。其主要临床症状有：①不明原因的血压下降;②与患者年龄及冠状动脉狭窄程度不匹配的心前区疼痛;③心电传导系统异常;④心功能进行性下降;⑤心脏血栓栓塞;⑥心包积液;⑦晕厥和猝死。

不明原因的血压下降是早期常见症状，既往有高血压病史的患者也会出现进行性血压下降[收缩压<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]。心肌病变导致心室顺应性下降，心室充盈压力升高，静脉回心血量减少，导致心搏量明显下降。由于病变主要为心肌细胞受累，导致细胞内能量代谢和利用障碍，而冠状动脉狭窄等受损较轻。

心肌病变导致希氏束-浦肯野纤维传导系统受损，其不为常规心电图所察觉，需进行特殊电生理检查，特殊传导系统异常与心肌病变电机械分离有关，所以此类患者植入心律转复除颤器（ICD）并不能明显改善预后[3]。

AL淀粉样变性心肌病较其他亚型淀粉样变性心肌病的心电传导系统异常发生率高，临床主要表现为呼吸困难和右心衰竭症状，如外周水肿、肝肿大、腹水等，而左心室压力增高导致肺水肿较少见，此症状是较为特征性的临床表现[2]。

AL淀粉样变性心肌病患者常见心脏血栓栓塞，因心房功能受损、心室顺应性下降、心肌电机械分离等，心脏血栓栓塞发生率较高。Feng等[4]对116例AL淀粉样变性心肌病患者进行尸检，发现心脏血栓发生率极高，尤其是心房血栓。约有35% AL淀粉样变性心肌病患者有心脏血栓，其他亚型患者仅约18%出现心脏血栓。

心包受累可出现心包积液，但较少出现心包填塞，考虑与患者心室壁及室间隔顺应性下降以及房室内高压力有关，心脏超声较难观察到右心房右心室内腔容积减少等典型心包填塞超声图像。

心肌病变导致最严重的临床症状是晕厥和猝死，早期表现为劳累性晕厥、先兆晕厥、严重者可出现无诱因突发晕厥，出现晕厥症状后3个月内发生心源性猝死风险极高，与自主神经病变性低血压、心脏低灌注、致死性快速不可逆心律失常等相关。

二、AL淀粉样变性心肌病的辅助检查方法

1.心电图检查

检查AL淀粉样变性心肌病最基本的诊断方法，异常心电图表现为肢体导联低电压、ST段异常的假性心肌梗死、QRS波振幅≤0.5 mV、胸前导联R波递增不良等，AL淀粉样变性心肌病患者肢体导联低电压如合并有左心室壁增厚，疾病诊断灵敏度可达72% ～ 79%[5]。其他心电图表现有束支传导阻滞、房室传导阻滞等，更严重出现室性心动过速、心室颤动、预激综合征伴心房颤动等引起血流动力学障碍危及患者生命的恶性心律失常。

2. UCG

UCG是诊断AL淀粉样变性心肌病首选无创检测方法，早期主要表现为室间隔、左心室壁增厚、左心室舒张功能下降等异常，部分患者可合并有右心室壁增厚、右心室腔扩大、右心室舒张功能下降等，但大多数患者无左心室腔扩大。左心室壁增厚为弥漫对称性增厚，而室间隔增厚为非对称性增厚，部分患者有瓣膜和房间隔增厚表现。中后期心肌组织沉积的淀粉样蛋白导致超声波回声增强，超声表现为“颗粒状、泡沫状”，但此并非AL淀粉样变性心肌病特有。AL淀粉样变性心肌病左心室壁增厚与其他原因导致的左心室肥厚超声图像相似，但是左心室壁增厚合并心电图肢体导联低电压为AL淀粉样变性心肌病特有的影像表现。

3. 心血管磁共振成像（CMR）

CMR對于包括AL淀粉样变性心肌病在内的淀粉样变性心肌病患者诊断均有极高灵敏度和特异度，尤其是CMR钆显像技术（LGE）显示心肌弥漫性或心内膜下延迟强化，其诊断灵敏度为86% ～ 88%，特异度达到86% ～ 90%[6]。Syed等[7]

对纳入的35例确诊为淀粉样变性心肌病患者进行LGE检测，发现28例（83%）显示心肌有特异性现象，即使疾病早期心室壁厚度正常，也可以检测到淀粉样物质沉积于心肌组织。此外，99mTC （锝）-DPD扫描成像、加权成像、单光子发射计算机断层扫描Tc（锝）焦磷酸成像技术对诊断淀粉样变性心肌病都有较高的灵敏度和特异度，但上述检测技术因其自身局限性暂未在临床广泛应用。

4. 心肌损伤生物标记物

肌钙蛋白T和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）对于心肌病变严重程度和疾病预后有极强的灵敏度[27]。如果血清肌钙蛋白T和NT-proBNP进行性升高，预示心脏病情进展、心源性猝死风险进行性升高[8]。两者也是患者进行自体干细胞移植治疗评价心脏安全性的重要指标，是患者接受药物治疗对心脏恢复程度的重要评判指标。Mayo clinic 2012采用NT-proBNP≥1 800 ng/L、肌钙蛋白T≥0.025 μg/L及血游离轻链差值≥

180 mg/L作为评价淀粉样变性分期的重要指标[9]。

5. 心肌组织病理检查

心肌组织病理检查是AL淀粉样变性心肌病诊断金标准，心肌组织中所浸润的淀粉样物质在光学显微镜下表现为无细胞非晶体透明状物质，刚果红特殊染色为砖红色，在偏振光显微镜下呈现为苹果绿双折光颜色，而电子显微镜下表现为直径8 ～ 10 nm未分支小纤维样物质[10]。但是因其取材困难，临床实施风险极高，不能作为常规检查诊断方法。临床现多采取风险较低的腹壁脂肪、肾脏、直肠等部位的病理组织检查进行辅助诊断。

通过对患者临床症状综合分析，辅以具有特异性的影像学等检查，可以进一步提高AL淀粉样变性心肌病早期诊断率，让患者早诊早治，改善预后。

三、AL淀粉样变性心肌病的治疗

AL淀粉样变性心肌病早期系统化治疗可明显延缓病情进展，延长患者生命。其治疗原则为：抑制异常浆细胞增生，减少AL淀粉样蛋白生成，减轻心脏损伤，改善心脏功能，延长患者生存时间。治疗分为初诊AL淀粉样变性心肌病、复发/

难治AL淀粉样变性心肌病、自体外周血造血干细胞移植、新靶点、常规药物五位一体系统化治疗策略。

1.初诊治疗方案

马法兰+地塞米松（M-Dex）作为经济有效的一线药物治疗方案对于约2/3 AL淀粉样变性心肌病患者有效，M-Dex治疗心脏缓解率约为48%。对于M-Dex治疗反应差或无法耐受药物不

良反应的患者可采用环磷酰胺+沙利度胺+地塞

米松（CTD）方案，心脏缓解率达14% ～ 21%[11-12]。来那度胺作为第二代免疫调节剂，其作用比沙利度胺提高了50 ～ 2 000倍。但是，来那度胺主要经肾脏清除，肾毒性较大，肾功能不全患者慎用。

2.复发/难治治疗方案

首选以Ⅰ代蛋白酶体抑制剂硼替佐米为基础的治疗方案：具体方案包括硼替佐米+地塞米松（BD）和环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松（CyBorD）治疗方案[13]。欧洲一项回顾性研究发现230例AL淀粉样变性病患者接受了CyBorD治疗后心脏缓解率为17%，患者病死率明显下降[14]。但因硼替佐米有较大的周围神经毒性，对于合并有Ⅲ-Ⅳ级神经病变患者，应避免应用硼替佐米。近年来已研发出新型蛋白酶抑制剂包括口服用蛋白酶体抑制剂Ixazomibs、静脉用蛋白酶体抑制剂Carfilzomib。

3.自体外周血造血干细胞移植方案（ASCT）

AL淀粉样变性心肌病患者如无明确禁忌证应考虑行ASCT治疗。治疗分为动员期、自体干细胞分离采集、马法兰预处理、移植期、移植后巩固治疗期。ASCT治疗前必须对患者进行严格筛选。目前主要参照Mayo clinic制定的筛选标准，具体条件包括：年龄≤70岁，肌钙蛋白T < 0.06 μg/L，NT-proBNP < 5 000 ng/L，收缩压≥90 mm Hg，

肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73 m2），

心功能NYHA分级1 ～ 2级，严重受累重要器官（肝、心脏、肾、自主神经）≤2个，如患者有一项条件不符合上述标准，均不宜进行ASCT治疗，现已明确ASCT可以明显延长AL淀粉樣变性心肌病患者平均生存时间[15-16]。但是，ASCT治疗存在心源性猝死、消化道出血、低血压、脓毒血症、感染性休克等严重危及生命并发症，拟对患者行ASCT治疗前，必须要进行最为严格的治疗前筛查，以免给患者带来生命危险。

4. 新靶点治疗

抗CD38单克隆抗体（Daratumumab）可以直接抑制患者CD38阳性的异常浆细胞生成，其血清AL淀粉样蛋白量显著降低[17]。CPHPC占据血清淀粉样P物质（SAP）表面结合位点，让SAP丧失辅助淀粉样前体蛋白异常折叠形成淀粉样蛋白的能力，抑制AL淀粉样蛋白形成，并促使已合成的AL淀粉样蛋白分解，抑制血清AL淀粉样蛋白生成并促其分解，最大限度降低血清AL淀粉样蛋白表达量[18]。单克隆SAP抗体可以明显减少血清SAP浓度，导致前体蛋白丧失折叠能力，单克隆SAP抗体联合CPHPC治疗方案通过干预不同的靶点明显减少AL淀粉样蛋白生成量，促使淀粉样蛋白分解[19]。

5. 常规药物治疗

对于出现临床症状的心肌病变患者，不仅要给予AL淀粉样蛋白心肌病特异性治疗，同时要给予积极的常规药物治疗。结合患者病情，给予减轻心脏前后负荷、增加心脏回心血量、增强心肌收缩力、抑制心肌重构、防治心律失常等危害患者生命的疾病并发症治疗。

通过上述五位一体系统化的治疗，多数AL淀粉样变性心肌病患者心脏病情可有不同程度的缓解。临床现多采用心肌损伤标记物联合心功能治疗评价体系：相对于治疗前，治疗后心脏NT-proBNP≥650 ng/L的NT-proBNP水平下降>300 ng/L且>30%、或NYHA心功能分级3或4级的心功能改善≥2个级别，判定为治疗有效、病情有缓解;如心脏治疗后较治疗前NT-proBNP水平增加>300 ng/L且>30%、或血清肌钙蛋白水平增加≥33%、或射血分数下降≥10%，则判定为治疗反应差、病情继续进展。

四、小 结

AL淀粉样变性心肌病是发病率最高、损伤程度最严重、预后最差的淀粉样变性心肌病亚型。其主要在中老年发病，起病隐匿，早期无特殊临床症状，存在早期诊断困难，导致患者丧失最佳治疗时机，可产生不可逆的心脏受损，甚至患者过早死亡。本文对AL淀粉样变性心肌病患者多样化临床症状、影像学检查、实验室检查、组织特殊病理表现，系统化的常规和特异治疗进行详述，建立诊断及治疗AL淀粉样变性心肌病架构，对于临床诊断和治疗AL淀粉样变性心肌病有一定帮助。

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（收稿日期：2019-03-18）

（本文編辑：杨江瑜）