球囊肺动脉成形术治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压的安全性和有效性分析

赵智慧，王勇，罗勤，金旗，熊长明，倪新海，何建国，柳志红

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）属于肺动脉高压分类中的第四大类[1]，由机化血栓致使管腔狭窄或闭塞，引起肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭，甚至死亡。既往研究显示，未经治疗的CTEPH 患者如肺动脉平均压（mPAP）＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 3 年存活率仅有10%，预后极差[2]。肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）是目前唯一可治愈CTEPH 的方法，国外仅有57%患者接受PEA[3]，国内可开展此项手术的医院很少[4]，而靶向药物治疗CTEPH 的作用有限[5]。2001 年Feinstein 等[6]首次报道了球囊肺动脉成形术（BPA）用于不能行PEA 的CTEPH的治疗，经过17 年的发展和改进，BPA 越来越显示出其良好的应用前景。因此，2015 年欧洲心脏病协会（ESC）肺动脉高压诊断与治疗指南推荐对于不能行PEA 或者风险/获益比较高的患者可以考虑行BPA[1]，而BPA 治疗在国内却鲜有报道，现对本中心行BPA治疗的CTEPH 患者的安全性和有效性进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续入选2018 年5 月至2018 年10 月入住中国医学科学院阜外医院肺血管病中心行BPA 治疗的CTEPH 患者22 例。CTEPH 的诊断标准为：经过3 个月以上规范抗凝治疗后，肺通气/灌注显像、肺动脉增强CT 或肺动脉造影等影像学手段证实存在慢性血栓，右心导管检查平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，肺动脉楔压≤15 mmHg，且除外其他病变，如血管炎、肺动脉肉瘤等。患者入选标准为：因禁忌无法行PEA、外科手术风险较高或不愿意行PEA 的CTEPH 患者。本研究通过伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

局部麻醉后，经右侧股静脉穿刺置管，行右心导管检查，应用Swan-Ganz 导管测定肺小动脉楔压，应用猪尾导管于径路上各部位取血并测量BPA 术前和术后右心房压和肺动脉压力等血流动力学参数，并行肺动脉造影检查。采用间接Fick 氏法计算肺循环血流量（心排出量）、肺血管阻力、心脏指数等参数。

造影后，对肺动脉段及远端血管行BPA，指引导管进入病变肺动脉，0.014 英寸导丝穿过狭窄或闭塞血管，根据狭窄血管直径选用适合管径的球囊，球囊直径为2.0～3.5 mm，压力4～14 atm （1 atm=101.325 kPa），持续6～15 s，根据局部肺血管血流改善情况适时停止球囊扩张。

收集患者的性别、年龄、体重指数和症状持续时间等一般资料，记录患者术前和术后6 分钟步行距离（6MWD），采用罗氏公司的电化学发光法检测BPA 前后血浆中N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）的表达水平。

1.3 统计学分析

统计学分析采用SPSS22.0 统计分析软件。连续性变量以均数±标准差表示，分类变量用例数或百分数表示。采用配对t 检验来比较BPA 术前及术后各指标的差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

计划对22 例CTEPH 患者行BPA 治疗，实际完成21 例，其中男性11 例，女性10 例，平均年龄（59.24±8.69）岁（47～76 岁）。体重指数（23.5±3.8）kg/m2，症状持续时间（1.95±1.76）年，WHO 心功能分级Ⅲ级11 例（52.4 %），Ⅱ级10 例（47.6 %）。患者平均右心房压为（6.85±2.67）mmHg， mPAP 为（48.52±12.38）mmHg，肺动脉楔压（8.32±2.56）mmHg，心脏指数（3.22±0.91） L/（min·m2），肺血管阻力（11.89±4.85）Wood 单位，混合静脉血氧饱和度（68.03±5.66）%， NT-proBNP 为（1 186.21±1 364.99）pg/ml。

21 例患者平均扩张（3.24±1.92）支（1～9 支）肺段动脉，（3.9±2.0）支（1～9 支）亚段动脉（代表性图片如图1 所示），所有患者无并发症发生。计划行BPA 的1 例患者在肺动脉造影后，导丝通过狭窄血管时出现咳嗽，随即咯血，最低血氧饱和度下降致80 %，患者出现端坐呼吸，给予麻醉机吸氧，局部明胶海绵止血，静脉应用止血药物。患者咯血停止，放弃行BPA。安返病房，7 天后稳定出院。

如表1 所示，21 例行BPA 患者术后，肺动脉压力下降，心功能改善，NT-proBNP 下降，6MWD显著增加（P 均＜0.05）。

图1 BPA 球囊扩张前和扩张后肺血管造影

表1 21 例BPA 患者术前、术后相关指标的变化（±s）

3 讨论

目前，PEA 是国际公认唯一可治愈CTEPH 的方法。尽管PEA 能使大部分CTEPH 患者术后血液动力学和症状明显改善，甚至部分达到治愈，但并非所有患者均能手术，并从中获益。对于不能行PEA 的CTEPH 患者，尝试应用靶向药物。目前仅有鸟苷酸环化酶激动剂—利奥西呱被FDA 批准用于这类患者。由于经济原因，我国大部分患者还不能受益于该药。

BPA 是在透视下利用指引导丝穿过狭窄或闭塞肺动脉，加压球囊以扩张栓塞处肺动脉，改善肺血流灌注以降低肺动脉压力和肺血管阻力的方法。美国学者Feinstein 等[6]于2001 年首次报道了18 例无法行PEA 的CTEPH 患者接受BPA 治疗的安全性和疗效，患者平均年龄51.8 岁（14～75 岁），平均接受2.6 次手术（1～5 次），平均扩张6 根罪犯血管（1～12支）。经过平均36 个月（0.5～66 个月）的随访，患者平均心功能分级从3.3 级恢复到1.8 级（P＜0.001），6MWD 从209 码增加到497 码（P＜0.0001），肺动脉平均压由（43.0±12.1） mmHg 降至（33.7±10.2）mmHg（P=0.007）。然而11 例患者出现再灌注肺水肿，3 例需要机械通气。因并发症发生率较高，此后鲜有相关报道。2012 年，日本Mizoguchi 等[7]和Kataoka 等[8]同期发表文章报道了改良的BPA 的安全性和有效性，分次对多支肺动脉血管进行球囊扩张，取得了很好的疗效，此后该项技术在日本、欧美得到推广。Ogawa 等[9]于2017 发表了迄今最大的多中心临床注册研究，纳入308 例接受BPA的CTEPH 患者，回顾性地分析BPA 疗效和并发症。7 个医学中心进行了共1 408 次BPA。mPAP 从（43.2±11.0） mmHg 降至随访时（24.3±6.4） mmHg。1 年和2 年随访总体生存率为96.8%，3 年生存率为94.5 %。手术中并发症发生511 次（36%），5.5 %的并发症需要机械通气。肺损伤、咯血和肺动脉穿孔并发症分别为17.8%、14%和2.9%。12 例（3.9%）患者于BPA 后30 天内死亡，主要死因为右心衰竭、多脏器衰竭和脓毒症。并发症的发生，受限于肺动脉病变类型，手术器械选择和术者操作技术经验等因素，各机构报道的手术并发症不一，肺损伤或再灌注肺损伤的发生率为7.0%～31.4%，咯血发生率5.6%～19.6%。有研究报道再灌注肺水肿发生率为44%，严重患者需要气管插管或体外膜肺氧合治疗。根据Kawakami 等[10]单中心报道，BPA 并发症的发生率与受累血管病变类型有关，分别为1.6%～43.2%。

本中心完成的21 例患者肺动脉球囊扩张前后，肺动脉压力下降，心功能改善，NT-proBNP 下降，6MWD 显著增加，无并发症发生，显示了BPA 良好的安全性和有效性，而且我们手术相关费用平均只有人民币（18 496.48±3 901.04）元。我们的治疗体会是：借助前期丰富的肺血管病介入治疗经验[11-13]；术前心力衰竭的综合治疗，改善患者的全身状况；术前、术中确定血管病变类型，评估并发症风险；采用小球囊分次扩张技术，这些都是保证BPA 安全性和有效性的有效措施。

众多研究表明，BPA 对于无法行外科手术治疗的CTEPH 患者是安全有效的[14]。本中心的样本例数虽然较少，但从有限病例住院期间的短期疗效来看，CTEPH 患者术后心功能改善，活动耐量增强，心力衰竭指标NT-proBNP 明显降低，6MWD 增加，随着患者持续的抗凝及靶向药物治疗，相信患者整体状况会进一步得到改善。尽管目前BPA 取得了很好的效果，但仍然存在很多问题，诸如CTEPH患者的选择，BPA 的手术时机、手术实施次数和实施间期，BPA 开通血管的程度和广度，新影像技术在BPA 术前、术中和术后的应用，PEA 或靶向药物治疗与BPA 的桥接，BPA 的远期效果和预后评估等，需进一步完善BPA 技术，并深入开展更多的前瞻性、多中心、大样本研究，进一步验证BPA 治疗CTEPH 的安全性和有效性，以期为CTEPH 患者带来福音。