肿瘤患者念珠菌血症的危险因素和病原体分析

孙明月 肖伟强 常彦敏 屈元晔 许青霞

流行病学研究显示，念珠菌为住院患者血流感染的主要病原体之一，死亡率约为40%［1-5］。恶性肿瘤患者作为侵袭性念珠菌感染的高危人群，合并感染后死亡率可达60%以上，分析相关危险因素有利于早期干预并改善预后。尽管诸多报道仍显示，念珠菌血流感染中白假丝酵母菌为最常见分离株，但近年来非白假丝酵母菌比例上升，在欧洲和拉丁美洲的一些地区和国家甚至已经超越白假丝酵母菌成为念珠菌血流感染主要病原菌［6-9］。由于研究结果随地域、人群、时间和研究方案的不同而变化。因此，针对不同人群的监测分析显得尤为重要［10］。有研究表明，为降低死亡率应在念珠菌血症发生前尽早开启抗真菌治疗，延迟经验治疗12 h 与高死亡率相关［11］。与白假丝酵母菌相比，非白假丝酵母菌产生物膜能力较强［12-15］。非白假丝酵母菌血流感染的治疗方案中可能需要高剂量的氟康唑或其他有效药物（如棘白菌素或两性霉素B 等）［8，16］。因此，有助于区分非白假丝酵母菌与白假丝酵母菌感染的流行病学数据对于选择合适的抗真菌治疗以改善患者预后尤显重要。目前仅少数西方地区和国家研究探讨非白假丝酵母菌念珠菌血流感染危险因素［8］，而国内有关念珠菌血症的研究主要集中关注婴幼儿或免疫功能低下患者，有关流行病学因素仅针对念珠菌属血流感染［8，17-18］。本研究回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院近6年来合并念珠菌血症的恶性肿瘤患者临床资料，并对白假丝酵母菌血症和近平滑假丝酵母菌血症的临床特点及危险因素进行统计学分析，旨在及时开展干预，改善易感因素，区分不同病原体感染并进行针对治疗，进而改善真菌血症预后。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2012年3月至2018年2月323例经血培养鉴定为念珠菌的患者信息和菌株信息。若发现念珠菌血症，记录患者一般资料、基础疾病、侵袭性诊疗操作、抗生素和免疫抑制剂、预防性抗真菌药物、抗真菌药使用时间、中心静脉导管（central venous catheter，CVC）留置、CVC去除（若念珠菌血症出现前3天CVC去除，则视为CVC移除）及患者30天生存情况。

1.2 方法

血培养呈阳性后首先进行革兰氏染色，将涂片疑似真菌的标本同时接种CHROMagar念珠菌显色平板、沙保罗平板和血平板，采用VITEK-32 全自动微生物鉴定系统及其配套的YBC 鉴定卡（购自法国生物梅里埃公司）进行鉴定与分类。依照美国国家和临床实验室标准化协会（CLSI）推荐的微量稀释法测定最低抑菌浓度。药敏结果判断折点参照CLSI M27-S4。质控菌株为ATCC10231白假丝酵母菌。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。单变量分析采用Fisher或χ2检验。全部为双尾检验，将有显著差异的单变量纳入多变量回归分析，分析近平滑假丝酵母菌血症和白假丝酵母菌血症的危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 菌种分布

本研究323例念珠菌血症中，58例（17.96%）患者为血液肿瘤，265例（82.04%）患者为实体肿瘤。念珠菌血症总发病率为1.3次/1 000次入院，血液肿瘤的总发病率（1.6次/1 000次入院）高于实体肿瘤（0.6次/1 000次入院）。323例念珠菌血症患者中共检出近平滑假丝酵母菌菌株120 例（37.15%），白假丝酵母菌111 例（34.37%），热带假丝酵母菌52例（16.10%），光滑假丝酵母菌29例（8.98%），克柔假丝酵母菌7例（2.17%），季也蒙假丝酵母菌2 例（0.62%），葡萄牙假丝酵母菌1 例（0.31%），都柏林假丝酵母菌1例（0.31%）。

2.2 临床特征及危险因素

323例患者中男性186例、女性137例，平均年龄（52.81±18.38）岁。入院至血培养阳性中位时间为19天。155 例（47.99%）患者来自外科病区，141 例（43.65%）患者来自内科病区，27例（8.36%）患者来自ICU 病房。阳性血培养抽出前30 天患者基本情况及相关危险因素，见表1。念珠菌血症最常见的危险因素为抗生素使用（91.0%）及CVC 留置（83.3%），96 例（29.7%）患者在念珠菌血症发生72 h内移除CVC，与CVC 相关的念珠菌血症更可能发生在非白色假丝酵母菌中；高龄、实体肿瘤、腹部手术和入住ICU与白假丝酵母菌念珠菌血症有关。对比分析近平滑假丝酵母菌血症和非近平滑假丝酵母菌血症发现，近平滑假丝酵母菌血症的患者中粒缺和使用肠外营养的比例更高，但手术暴露较低。综上所述，粒缺、抗真菌药物的使用、肠外营养及化疗和近平滑假丝酵母菌血症相关；实体肿瘤、手术、高龄及入住ICU和非近平滑假丝酵母菌血症相关。在白假丝酵母菌血症和非白假丝酵母菌血症的单变量对比分析显示，高龄、入住ICU、实体肿瘤及腹腔手术与白假丝酵母菌血症相关；而血液肿瘤、粒缺、化疗和抗真菌药物的预防性使用与非白假丝酵母血症相关。导管相关性真菌血症的病原体更多的为非白假丝酵母菌。多变量回归分析显示，肠外营养为近平滑假丝酵母菌血症的独立危险因素（OR=0.183，95%CI：0.098～0.340；P＜0.001，表2）。

表1 323例肿瘤患者真菌血症特征

表2 非近平滑假丝酵母菌血症和近平滑假丝酵母菌血症相关因素分析

2.3 体外药敏试验

4种主要真菌（白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌及光滑假丝酵母菌）的常见抗真菌药物的敏感分析见表3。两性霉素B在白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌及光滑假丝酵母菌中的MIC90分别为0.125 μg/mL、0.5 μg/mL、0.25 μg/mL和0.25 μg/mL，未发现氟胞嘧啶和伏立康唑耐药株。提示氟康唑在4种主要真菌中MIC值要高于近平滑假丝酵母菌。

2.4 30天生存率分析

念珠菌血症整体死亡率为14.6%，白假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌念珠菌血症死亡率分别为16.2%和17.5%。对肿瘤患者念珠菌血症预后进行单变量和多变量因素分析，见表4，5。单变量分析显示，高龄、入住ICU和机械通气与高死亡率相关；多变量分析结果表明，入住ICU 与30 天病死率（OR=5.487，95%CI：1.139～6.441）相关；但72 h内及时移除CVC与30天生存率亦相关（OR=0.248，95%CI：0.067～0.915）。

表3 常见念珠菌菌株抗真菌药物敏感试验

表3 常见念珠菌菌株抗真菌药物敏感试验（续表3）

特征年龄（岁）发热（℃）男性真菌血症发生时住院时间（天）血液肿瘤实体肿瘤入住ICU机械通气肠外营养粒缺过去3个月行过手术腹腔手术透析中心静脉导管导管相关性真菌血症使用皮质类固醇化疗使用抗生素抗生素使用时间（天）使用抗真菌药物抗真菌药物使用时间（天）拔除中心静脉导管（＜72 h）延迟治疗单变量分析n（%）/中位数/平均数生存（n=276）56（2～84）38.5（36～40.2）159（57.6）19（2.5～184.0）54（19.6）222（80.4）12（4.4）88（31.9）167（60.5）54（19.6）162（58.7）128（46.4）16（5.8）240（86.9）139（50.4）199（72.1）149（54.0）254（92.0）6（0～14）68（24.6）0（0～6）93（33.7）20（7.2）死亡（n=47）58.2（4～89）38.4（36.2～42.0）27（57.4）27.3（1～147）14（29.8）33（70.2）15（31.9）26（55.3）32（68.1）14（29.8）24（51.1）18（38.3）3（6.4）29（61.7）4（8.5）32（68.1）25（53.2）40（85.1）5（0～12）22（46.8）0（0～5）3（6.4）2（4.3）P 0.025 0.378 0.528 0.168 0.786 0.893＜0.001 0.018 0.329 0.236 0.128 0.063 0.763 0.388＜0.001 0.265 0.819 0.096 0.353 0.045 0.070＜0.001 0.312

表5 多变量分析肿瘤患者真菌血症30天死亡率

3 讨论

在肿瘤患者中非白假丝酵母菌血症所占比例呈上升趋势，而不同地区间非白假丝酵母菌血症所占比例相差较大［19-22］。近些年，近平滑假丝酵母菌急剧增加并广泛流行，成为免疫力低下及ICU患者中念珠菌血症的主要感染源，本研究与诸多国家的研究结果均表明，近平滑假丝酵母菌血症正超越白假丝酵母菌成为念珠菌血症中主要感染菌种［23-25］。国内多项研究表明，念珠菌血症的主要病原菌为白假丝酵母菌［5，8，17-18］。近平滑假丝酵母菌引起的血流感染多为外源性感染，其常定植于皮肤，可通过医务人员的手传播扩散［26-27］。肠外营养及插管均与近平滑假丝酵母菌感染相关［26-28］。提示行肠外营养的患者更易发生近平滑假丝酵母菌感染。胃肠道、泌尿生殖道和乳腺肿瘤的念珠菌血症和白假丝酵母菌相关；血液肿瘤的念珠菌血症和非白假丝酵母菌相关［29］。血液肿瘤患者的念珠菌血症中16.7%为非白假丝酵母菌引起；实体肿瘤患者中，白假丝酵母菌引起的念珠菌血症占32.8%。念珠菌血症所致死亡率在各研究中均存在差异，本研究念珠菌血症有更低的死亡率。原因可能为念珠菌对常用抗真菌药物唑类有较高的敏感率；其次，导管相关性真菌血症所占比例（44.3%）较高，与其他研究相比，CVC及时移除率更高［30］；同时，本研究中念珠菌血症的延迟治疗率较低，不同研究的患者中，其基础疾病的不同也会导致死亡率的差异。

综上所述，在引起肿瘤患者念珠菌血症的病原体中，近平滑假丝酵母菌已经超过白假丝酵母菌成为主要威胁。由于念珠菌血症的高发病率和高死亡率，因此对于发生真菌血症高风险人群需要加强防控并根据需要进行干预。