常规临床检验项目对IgD型和轻链型多发性骨髓瘤分型鉴别的价值

穆润清，杨洋，张利敏，李鑫鑫，王金行，康辉

（中国医科大学附属第一医院检验科，沈阳 110001）

IgD型多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓瘤的一种罕见亚型，占骨髓瘤总发病率2.5%［1］。其发病机制为骨髓中克隆性浆细胞浸润，伴血清或尿轻链（κ或λ）和重链（IgD）单克隆免疫球蛋白分泌［2］。临床特点为发病年龄低、临床症状重、预后差和生存率低等［1，3-4］。临床易忽略IgD型免疫固定电泳和分子诊断检查，导致IgD型MM漏诊或与轻链型MM混淆。因此，重视IgD型MM临床筛查对降低漏诊率、指导临床用药和改善预后具有重要意义。本研究利用常规实验室检测指标，比较分析IgD型和轻链型MM的差异特点，并采用logistic回归分析，筛选与IgD型MM相关的临床生化指标并建立模型，目的是在未进行IgD血清分型测定情况下，为IgD型MM临床分型鉴别提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2011年至2018年中国医科大学附属第一医院收治的109例MM患者的病历资料，纳入标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》［5］。所有患者均进行了免疫固定电泳（κ、λ、IgG、IgA、IgM、IgD）检测，获得准确的免疫分型，且本研究相关的检验项目数据完整，其中IgD型MM患者45例（男30例，女15例，中位年龄61.3岁），轻链型MM患者64例（男41例，女23例，中位年龄62.4岁）。

1.2 实验方法

全自动电泳分析仪SPIFE-3000（美国海伦娜公司）及配套试剂用于血清蛋白电泳（serum protein electrophoresis，SPE）和免疫固定电泳的检测，SPE结果以百分比（%）表示，分为白蛋白（albumin，ALB）区 带（SPE-ALB）、α1区 带（SPE-α1）、α2区 带（SPE-α2）、β区带（SPE-β）、γ区带（SPE-γ）。使用免疫固定电泳（κ轻链、λ轻链、IgG、IgA、IgM、IgD）对MM进行分型鉴定。使用全自动生化分析仪7600-210（日本日立公司）检测临床生化指标，包括血清ALB、钙、尿素、肌酐、胱抑素C，并使用EPI-CKD公式计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。使用贝克曼IMMAGE-800特种蛋白分析仪对血清IgG、IgA、IgM进行定量检测。使用希森美康XE2100/5000血液分析仪检测血红蛋白。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示。均值的比较使用两样本t检验，构成比的比较使用χ2检验，多因素分析采用logistic回归。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM轻链分型构成的分析

免疫固定电泳结果显示，IgD型MM组κ型和λ型分别占8.9%（4/45）和91.1%（41/45）。轻链型MM组κ型和λ型分别占35.9%（23/64）和64.1%（41/64）。χ2检验结果显示，IgD型MM组和轻链型MM组的κ型和λ型构成存在统计学差异（P=0.003）。

2.2 IgD型和轻链型MM常规临床检验项目的比较

独立样本t检验结果显示，IgD型和轻链型MM组间多个常规检验指标存在统计学差异。与轻链型MM组比较，IgD型MM组 血 清ALB（P＜ 0.01）、SPEALB（P＜ 0.01）、SPE-α2（P＜ 0.01）、IgG（P＜ 0.05）明显降低，SPE-γ（P＜ 0.01）明显升高。见表1。

2.3 应用logistic回归建立模型对IgD型和轻链型MM进行分型鉴别

表1 IgD型和轻链型MM常规检验指标分析Tab.1 Analysis of laboratory tests in patients with IgD and light chain type MM

对各个变量进行单因素分析，以P＜ 0.15为标准筛选有价值的变量，将轻链类型、血红蛋白、血清钙、肌酐、SPE-ALB、SPE-γ纳入logistic回归分析，最终轻链类型、SPE-ALB、SPE-γ这3个指标进入回归方程，建立的logit模型：logit（P）=2.780+2.135Ytypesoflightchain-0.127YSPE-ALB+0.148YSPE-γ，见表2。以免疫固定电泳结果作为金标准进行受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析，ROC曲线下面积为0.863（0.788～0.937），见图1。预测变量的截断值设定为0.350，其IgD型鉴别的敏感度为77.8%，特异度为79.7%，阳性预测值为74.5%，阴性预测值为83.6%，准确度为78.9%。

3 讨论

MM是老年性疾病，随着我国人口日益老龄化及诊断水平的不断提高，MM发病率呈逐年增高的趋势。陈海敏等［6］的研究表明，在我国上海地区初发患者中IgG型占48.1%，IgA型占20.9%，IgM型占7.0%，IgD型占6.8%，轻链型占21.4%。 GREIPP等［7］对北美、欧洲、亚洲的10 750例未经治疗的MM进行分析，发现IgG占60%，IgA占24%，IgD占3%，轻链型占11%。这说明我国MM患者的型别构成与国外患者不同，我国IgD型MM的占比高于国外。

表2 IgD型和轻链型MM分型鉴别的logistic回归分析结果Tab.2 Logistic regression analysis of IgD and light chain MM

图1 预测模型鉴别IgD型MM的ROC曲线Fig.1 ROC curve of the IgD type MM prediction model

骨髓瘤分型诊断主要依赖于免疫固定电泳、免疫球蛋白定量和SPE方法，同时结合临床症状及骨髓片结果［5］。IgD型血清电泳特征是M蛋白峰主要分布在β、γ区带，M蛋白表达量低（＜2 g/dL），M蛋白区带常现出缺失（40%）。特别是当免疫固定电泳未做IgD免疫分型测定的情况下，IgD型MM易与轻链型MM混淆。因此，国内外研究［8-10］建议所有伴有轻链蛋白尿以及小或无M峰的MM患者，需进一步检查IgD分型，而我国也建议将IgD免疫固定电泳列入骨髓瘤诊断检查的备选项目中［11］。目前，厂家提供的成套免疫固定电泳试剂盒只包括IgG、IgA、IgM、κ和λ轻链，IgD需要单独测定，因此大多数实验室尚未将IgD免疫固定电泳列入日常检验项目。在这种情况下不能满足MM完整分型的要求，从而造成轻链型和IgD型MM无法区分，导致IgD型MM在临床检查方法上存在漏诊、误诊的可能。

本研究对45例IgD型MM患者和64例轻链型MM患者的免疫固定电泳、SPE、常用生化指标和血细胞分析指标进行了回顾性分析。结果显示，与轻链型MM组比较，IgD型MM组以λ型为主，ALB、SPEALB、SPE-α2明显降低，SPE-γ明显升高，由此可见2组在轻链构成以及蛋白电泳结果上差异明显。而经过logistic回归分析，最终轻链类型、SPE-ALB、SPE-γ进入回归方程。ROC曲线结果显示，对免疫固定电泳轻链区带阳性标本IgD型MM的检出敏感度为77.8%，特异度为79.7%，准确度为78.9%，具有较高的诊断价值。

综上所述，基于轻链类型、SPE-ALB、SPE-γ建立的预测模型可以广泛应用于临床工作中，在未进行IgD免疫固定电泳检测的情况下，为IgD型和轻链型MM的分型鉴别提供重要参考。然而，本研究为单中心的小样本研究，如后续研究入组更多的样本，可以有条件纳入更多变量进行logistic回归分析，从而获得可靠的预测模型，以进一步提高分型鉴别的效能。