祛瘀新生对骨质疏松临床治疗研究

张永忠 李建国 谢兴文

摘要：骨质疏松OP）为世界关注的公共健康问题，已被世界卫生组织列为三大老年性疾病之一。随着社会人口老龄化速率加快，已严重威胁人类健康。随着中医药防治OP研究的不断深入，发现中医药防治OP具有广泛的开发前景。近年研究发现，活血化瘀类药物在治疗OP中效果确切。本文就基于“祛瘀新生”对OP临床治疗进行总结分析，为中医临床治疗OP提供思维模式与诊疗方法。

关键词：祛瘀新生;骨质疏松;中医治疗

国家中医药管理局中医临床研究基地业务建设科研专项（JDZX2015080）

作者简介：张永忠，男，1972.7—，甘肃天水人，本科学历，副主任医师，研究方向：中医骨病临床治疗与发病机制，中医治疗慢性疼痛病研究。804492868@qq .com。电话：13919399168

通信作者：谢兴文，男，1972.2—，博士研究生，主任医师，博士生导师，研究方向：中医药防治骨伤科疾病，E-mail：827975272@qq.com 。甘肃天水人

祛瘀生新是指调理与血液相关肝、心、脾、肺、肾系统功能，通过去除瘀血病理产物，疏通经络、使血循经脉、去陈出新，使血循常道、经脉通利的一种阴阳平衡状态。骨质疏松（Osteoporosis，OP）是种以骨痛及易于并发骨折为临床特点的全身代谢性骨病^[1]。我国50岁以上人口群OP患病率高达13.2%，且OP性髋部骨折致残率及致死率逐渐增加^[2-3]，研究表明至2030年我国治疗OP及OP性骨折的相关花费将高达600万美元^[4]。随着近年来中医药对其病因病机的认识及临床治疗研究不断深入，中医药彰显出无可比拟的独特优势，本文基于历代典籍及现代研究，分析“瘀血”理论与OP发病机理及临床治疗效果，为今后中医药认识OP的发病机理研究及辩证施治提供借鉴参考。

1祛瘀新生论治OP经典理论依据

中医将OP归属于“骨痿”“骨痹”等。《素问·痿论篇》云：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，认为“骨枯髓减”为其发病的基本。《素问·调经论》曰：“血气不和，百病乃变化而生”，《灵枢·营卫生会》记载：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩”，《景岳全书》云：“凡人之气血犹如源泉也，……，虚则无有不滞者”，老龄人气血亏虚，脉道滞塞，经络中形成推荡不尽之瘀血，阻碍新血的生成及流通，最终“瘀血”形成，进而阻滞水谷精微全身的输布，则脏腑经络骨骼失养，病发“骨痿”。中医认为基本病机为“肾虚为本，瘀血为标”，瘀血为OP发病的重要因素。《读医随笔》云：“经络之中，必有推荡不尽之瘀血，若不驱除，新生之血不能流通，甚有传为劳损者”，《血证论》曰：“瘀血在经络脏腑之间，则周身作痛，…所谓痛则不通也”，指出瘀血阻滞气血运行，则骨枯髓空而继发骨痿。王清任认为“诸痹证疼痛”定有瘀血，叶天士强调“痛为脉中气血不和也”，OP以“瘀血”为病理基础，则表现全身骨痛临床特点，符合血瘀疼痛的特点^[5]。《灵枢·本藏篇》记载“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣”，表明气血充盈则骨骼强健，营血运行的正常与否关系到筋骨关节的功能，古人云：“流水不腐，户枢不蠹”，活血化瘀法治疗OP临床效果确切，能够有效防治OP及降低OP性骨折发生。

2.瘀血现代研究与OP临床治疗

中医瘀血与OP的发生发展关系密切，研究认为主要表现为瘀血对体内激素的分泌、细胞及相关因子、血管作用因子等影响，从而使血液流变及血液动力障碍，继而发生OP。

2.1瘀血对雌激素水平影响

雌激素通过降低血栓水平、改善血脂浓度、促进血管活性物质及抗氧化等功能促进骨骼循环及抑制破骨分化^[6]，有效延缓OP的发生，随着雌激素水平下降，血液出现“黏、浓、凝、聚”等血瘀改变，使得血中营养物质无法通过哈佛氏系统营养骨骼，从而发生或加重OP。眭承志等^[7]研究发现，雌激素水平变化，体内血液粘度、红细胞刚性指数、血瘀量化评分及血管甲襞微循环评分亦发生相应的变化，之间存在着负相关。许闫严等^[8]研究发现，雌激素能够通过促进OP性大鼠血清OPG及ALP及抑制TRAP-5b及RANKL蛋白表达，来增加BMD、骨矿物质及骨钙。甘卫冬等^[9]指出，雌激素能够促进一氧化（NO）及前列环素（PGI2）等因子与血管緊张素Ⅱ（AngⅡ）及内皮素（ET）等因子的表达，来发挥防治OP的作用。苗翠娟^[10]研究发现，雌激素能够通过增加BMD、E₂水平及促卵泡素来发挥治疗PMOP的作用。朱书涛等^[11]发现雌激素通过调控骨组织中白细胞介素（IL-1β、IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF-α）等因子，能够有效的发挥防治OP的作用。这些研究理论对于临床治疗雌激素水平改变引发骨质疏松临床治疗奠定理论基础，也为活血化瘀资料雌激素水平改变引发相关疾病提供了临床治疗思路。

2.2瘀血对血管内皮活性影响

骨细胞与血管内皮细胞间有着密切的联系，内皮细胞能够生成骨因子^[12]。Kusumbe等^[13]研究表明，富集于小鼠股骨及胫骨骺端和骨内膜血管H型内皮细胞与Runx2早期骨祖细胞及la型胶原蛋白成骨细胞具有良好相关性，同时由H型内皮细胞分泌的β转化生长因子1（Tgfb1），β转化生长因子3 （Tgfb3） ，血小板源性生长因子a （Pdgfa）， 血小板源性生长因子b （Pdgfb） 和成纤维细胞生长因子1 （Fgf1）等，能够明显的促进骨祖细胞增殖。Ramasamy等^[14]研究发现，血管内皮细胞及基因的破坏，导致骨血管形态及生长损害及成骨减少，使得骨细胞缺乏，骨量减少、骨小梁破坏及长骨缩短等。Shimizu等^[15]动物实验发现，使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂对去势大鼠BMD流失具有明显的缓解作用，大鼠体内尿脱氧吡啶啉与抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性水平显著下降，得出血管扩张能够使局部骨骼破骨细胞活性降低，延缓OP的发生。Rajkumar等^[16]去卵巢大鼠实验表明，骨组织血管内皮障碍导致OP的发生及骨折的延迟愈合，改善局部血液循环能够延缓骨小梁变薄、断裂，延缓OP的发生及促进骨折愈合。国外这些研究从血管内皮活性探索OP发病机制，与中医血瘀发病机制基本上是一致的。

2.3血瘀对相关细胞及因子功能及活性影响

微循环障碍，抑制细胞活性氧，导致细胞及因子的功能改变，阻碍了细胞进行物质交换而继发OP。研究发现^[17]，破骨细胞IL-1β、IL-6、TNF-α等因子通过OPG/RANK /RANKL系统促进成骨细胞及抑制破骨细胞活性来改善骨代谢，促使骨组织中破骨细胞数量增加，成骨细胞及骨小梁减少，最终导致OP的发生。王焕等^[18]研究发现，IL-6、TNF-α及CRP与OP呈负相关且均为OP发病的危险因素。高雷等^[19]研究发现，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与E₂呈显著正相关，与BAP呈负相关。RANKL与BAP呈正相关，得出IGF-1、RANKL等通过影响E₂及BAP水平来改变骨代谢，从而导致PMOP的发生。沃晓磊等^[20]对OP性骨折患者血清研究发现，血清IL-1β，IL-6，TNF-α浓度均显著升高，异常的血清炎性细胞因子表达可能与OP的发生有关。刘璐等^[21]对105例OP患者尿及血清检测发现RANKL表达较健康人群显著的增高，具有统计学意义（P<0.05）。董翠婷等^[22]研究表明，血清FGF23可能通过影响患者骨代谢来导致OP的发生。冯潇雨等^[23]应用人成骨细胞刺激因子（OSF-1）皮下注射治疗去卵巢OP大鼠效果显著，能增加大鼠骨小梁体积、数量及改善骨小梁的结构。西医学认为肾可以产生骨髓红细胞，而中医学认为肾主骨生髓，精血互生。这些研究从微观系统研究阐释了OP发生内在机制，进一步说明祛瘀生新法在临床治疗OP广泛应用前景。

2.4血瘀与微循环障碍

OP患者骨小梁变薄、断裂等造成骨内微小血管及血窦破裂引起骨内压增高，影响血液流变及血液动力，进而影响骨的重建，发生或加重以骨痛为主的OP，形成瘀血-微循环障碍-瘀血的恶行循环^[24-25]，这是OP生理病理机制中微循环障碍发病机制，中医从“祛瘀生新”理论改善瘀血的病理基础，发挥防治OP的作用。任之强等^[26]等发现，血小板体积分配宽度（PDW）、平均血小板体积（MPV）、红细胞体积分配宽（RDW-cv）、平均红细胞体积（MCV）等瘀血指标与骨代谢、骨密度及P1NP均有显著的相关性，瘀血能够导致骨量丢失及骨代谢的异常，能够加重或引发OP。阎晓霞等^[27]对99例OP患者研究发现，瘀血评分及RDW-cv水平成正相关，得出瘀血在OP及OP性疼痛的发生中十分关键。张金生等^[28]指出干细胞循环过程与结果与中医“祛瘀生新”理论相吻合，活血化瘀类方药能够促进干细胞的增殖及分化，进而加速骨的形成，改善异常的骨代谢来防治OP的发生发展。一项对186例人群椎体腰椎微循环血流状态研究发现，微循环灌注障碍能够导致BMD流失加重，进而导致或加速OP的发生^[29]。血瘀是致病因素，但是血瘀导致瘀血发生时就会成为病理产物，去除病理产物就是去除瘀血，即所谓祛瘀生新，中医也认为“初病在经，久病入络”。祛瘀生新法与中医治疗OP活血祛瘀本质是一致的。

3.祛瘀生新法临床应用

活血化瘀类中药能够通过改善血液循环，调节骨代谢及内皮素水平等发挥治疗OP 的作用^[30]。田琳等^[31]对50例OP患者应用补肾活血方治疗12周，发现患者中医症状评分均及VAS 评分均显著下降（P<0.01），中医总有效率达到（78.26%），患者L1～4、左侧股骨颈及Ward's区BMD有明显上升趋势，血清OC及OPG表达上升，β-CTX表达下降，肝肾功未见异常。翁天才等^[32]随机将620例OP患者随机分为观察组和对照组各310例，分别予以养血固肾汤及葡萄糖酸钙治疗，结果治疗组有效率（90.65%）显著的高于对照组（51.94%），且碱性磷酸酶（AKP）、磷（P）、钙（Ca）等指标的表达显著的升高，与对照组比较具有统计学意义（P<0.05），譚志韵^[33]临床研究得出与此相符的结果，认为养血固肾汤能够缓解患者的临床症状，发挥防治OP的作用。董全星等^[34]应用自拟益血强骨汤对气血亏虚型OP患者治疗，临床总有效率高达（97.14%），患者的BMD水平亦显著的增加，某些方面效果优于壮骨片，值得临床推广。陈天顺等^[35]应用行气活血消瘀止痛法治疗OP性骨折患者，比较单纯手术组患者，中药能够显著的降低患者的VAS、ODI评分及提高JOA评分，差异具有显著的统计学意义（P<0.01），同时缩短疼痛消失时间及腰部负重锻炼的时间，差异具有统计学意义（P<0.01）。以上临床研究以祛瘀生新法为理论指导依据，通过检测OP患者临床生化指标，以循证医学基础和转化医学思维验证了祛瘀生新法治疗OP临床实践基础。

4.讨论

祛瘀生新是由“去菀陈莝”法演变而来。《素问·汤液醪醴论》指出：“平治于权衡，去菀陈莝，……，开鬼门，洁净府”。瘀血不仅会导致气行不畅引发气机失调，还会引发水液代谢紊乱，《金匮要略》指出：“血不利则为水”，这就说明瘀血致病的复杂性，同时也表明祛瘀生新在临床具有广泛应用价值。近年中医药治疗OP研究发现血瘀与OP发病关系紧密，老年人气血亏虚，血液呈现“浓、黏、凝、聚”病理状态，通过祛瘀生新法可以改善“浓、黏、凝、聚”血液病理状态，对于临床治疗OP具有指导意义，也是中医治疗老年性OP的重要理论依据。祛瘀生新法指导临床治疗效果显著，但目前对瘀血导致OP发病的的作用机制尚不明确，今后当加大对瘀血导致发病的机制研究，明确发病机制中的相关作用细胞、因子及相关信号通路，为今后中药靶向治疗药物的研发提供基础，发挥中医多层面，多靶点治疗OP的独特优势，也为探索祛瘀生新法以治疗OP为突破口，探索祛瘀生新法系统治疗临床骨病提供研究与临床基础和指导方法。

参考文献

1.李建国，谢兴文，李鼎鹏，等.中药淫羊藿治疗骨质疏松症的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（03）：389-393.

2.Wei X，Xu A，Shen H，et al.Qianggu capsule forthe treatment of primary osteoporosis：evidence from aChinese patent medicine[J].BMC Complement Altern Med，2017;17：108.

3.Xie Z，Burge R，Yang Y，et al.Post hospital dis-charge medical care costs and family burden associated with osteoporotic fracture patients in china from 2011 to 2013[J].J Osteoporos，2015，2015：258089.

4.Si L，Winzenberg TM，Jiang Q，et al. Projection of osteoporosis-related fractures and costs in China： 2010-2050[J].Osteoporosis international，2015，26（7）：1929-1937.

5.吴文哲.论血瘀是骨质疏松的病理基础及病理产物[D].中国中医科学院，2015.

6.赵婧羽，黄明健，张晓玲.雌激素对骨髓单核巨噬细胞增殖、凋亡和分化的影响[J].上海交通大学学报（医学版），2018，38（07）：745-752.

7.眭承志，崔尊建，甘卫冬，等.围绝经期女性雌激素水平与“血瘀”相关性的研究[J].中国骨质疏松杂志，2016，22（07）：859-863.

8.许闫严，张克良，魏忠民，等.雌激素对去势骨质疏松症大鼠骨密度和骨代谢影响的实验研究[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（06）：776-780.

9.甘卫冬，眭承志.从血管内皮功能探讨雌激素与血瘀关联性的研究[J].中国骨质疏松杂志，2014，20（06）：711-713+722.

10.苗翠娟.雌孕激素治疗女性骨质疏松临床效果分析[J].中外医学研究，2018，16（11）：10-12.

11.朱书涛，刘洋，张明辉，等去卵巢大鼠骨组织中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及白细胞介素6水平与骨质疏松的关系[J].中国组织工程研究，2016，20（15）：2206-2211.

12.Chim SM，Tickner J，Chow ST，et al.Angiogenic factors in bone local environment[J].Cytokine&Growth Factor Reviews，2013，24（3）：297-310.

13. Kusumbe AP，Ramasamy SK，Itkin T，et al.Age-dependent modulation of vascular niches for haematopoietic stem cells[J].Nature，2016，532（7599）：380-384.

14..Ramasamy SK，Kusumbe AP，Wang L，et al.Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone[J].Nature，2014，507（7492）：376-380.

15.Shimizu H，Nakagami H，Osako MK，et al.Prevention of Osteoporosis by angiotensin-converting enzyme inhibitor in spontaneous hypertensive rats[J].Hypertens Res，2009，32（9）：786-790.

16.Rajkumar DS，Faitelson AV，Gudyrev OS，et al.Comparative evaluation of enalapril and losartan in pharmacological correction of experimental osteoporosis and fractures of its background[J].Journal of Osteoporosis，2013，2013（4）：325693-325693.

17.张国如，陈柏龄，吴兴源，等.细胞因子在大鼠骨质疏松及疼痛中作用机制[J].中华实用诊断与治疗杂志，2015，29（02）：162-163.

18.刘璐，段智霞，池紅万.血清及尿液中破骨细胞分化因子检测在诊断骨质疏松中的可行性[J].深圳中西医结合杂志，2018，28（04）：77-78.

19.高雷，高华增，任艳.绝经后骨质疏松症相关骨代谢指标、细胞因子IGF-1的临床观察[J].中国实验诊断学，2014，18（06）：919-921.

20.沃晓磊.老年骨质疏松骨折患者血清各类炎性细胞因子表达分析[J].中国老年保健医学，2016，14（01）：62-63.

21.王焕，崔凯，徐可，等.维持性血液透析患者炎症细胞因子与骨质疏松的关系[J].中国现代医生，2015，53（20）：14-16.

22.董翠婷，王帅，赵战云，等.维持性血液透析患者血清成纤维细胞生长因子23与骨质疏松相关性研究[J].潍坊医学院学报，2018，40（04）：245-247.

23.冯潇雨，张洪美，车选强，等.成骨细胞刺激因子对去卵巢骨质疏松大鼠的治疗效果[J].山东大学学报（医学版），2015，53（07）：8-12.

24.朱玉婷，卫荣.从肾虚血瘀论治绝经后妇女骨质疏松症的研究进展[J].新疆医科大学学报，2013，36（12）：1709-1711.

25.陈琼，王亮.微循环与骨质疏松的关系[J].中国骨质疏松杂志，2017，23（08）：1086-1089+1099.

26.任之强，阎晓霞，晋大祥，等.原发性骨质疏松症血瘀与骨代谢关系研究[J].中华中医药杂志，2015，30（05）：1838-1840.

27.阎晓霞，任之强，何升华.原发性骨质疏松症血瘀与疼痛的关系研究[J].中国骨质疏松杂志，2017，23（06）：757-760.

28.张金生.活血化瘀治法理论“祛瘀血”与“生新”层面的干细胞生物学特性探讨[J].中医杂志，2013，54（06）：463-465.

29.Ouyang ，Lu GM.Dysfunctional Microcirculation of the Lumbar Vertebral Marrow Prior to the Bone Loss and Intervertebral DiscalDegeneration[J].Spine，2015，40（10）：E593-E600.

30.何升华，任之强，王建，等.从血瘀对骨代谢的影响探讨血瘀在女性原发性骨质疏松症发病中的作用机制[J].中国骨质疏松杂志，2017，23（01）：69-73+96.

31.田琳，康浩辰，王淑丽，等.补肾活血方治疗肾虚血瘀型原发性骨质疏松症临床研究[J].中国中医药信息杂志，2017，24（09）：11-14.

32.翁天才，谢学文，纪木强，等.养血固肾汤治疗老年性骨质疏松症疗效观察[J].新中医，2015，47（08）：104-105.

33.谭志韵.中药养血固肾汤应用于老年人骨质疏松症治疗中的临床可行性[J].中医临床研究，2016，8（17）：71-72+75.

34.董全星，郭連萍，蒋凯.自拟益血强骨汤在气血亏虚型骨质疏松症患者治疗中的临床应用[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（94）：195.

35.陈天顺.行气活血消瘀止痛法治疗老年骨质疏松压缩性骨折的临床研究[J].白求恩医学杂志，2018，16（03）：318-319.