安宫牛黄丸辅助西药治疗高血压脑出血的临床疗效观察

张旭　尹忠民　张可帅

摘要 目的：探討安宫牛黄丸配合西药尼莫地平对高血压脑出血（HICH）患者临床效果的影响。方法：选取2016年4月至2017年4月沈阳市第二中医院收治的HICH患者92例作为研究对象，按照用药方案不同，分为观察组（n=47）和对照组（n=45）。观察组以安宫牛黄丸结合尼莫地平治疗，对照组单纯使用西药尼莫地平治疗。检测2组治疗前、治疗7 d后血清神经递质，治疗3个月后的日常生活活动Barthel指数、应激激素指标变化，记录治疗7 d内的不良反应。结果：1）观察组在用药后，血清神经递质指标NTF（5.64±0.91）ng/mL、GABA（9.14±1.15）μmol/L、NGF（87.92±3.64）pg/mL显著高于对照组，Glu（70.89±3.04）μmol/L、NPY（169.46±7.32）μg/L、NSE（12.58±1.08）μg/L、Gly（227.52±17.63）μmol/L、Asp（27.23±1.58）U/L显著低于对照组（P<0.05）;2）观察组在用药后，血清应激激素指标AD（0.50±0.16）ng/mL、Cor（275.12±10.25）nmol/L显著高于对照组，CRH（7.54±1.26）pmol/L、NE（322.13±10.62）ng/L、Ang-Ⅱ（41.62±3.01）ng/L、ACTH（6.54±0.75）pmol/L、MDA（3.22±0.46）nmol/mL、AVP（2.18±0.67）ng/L显著低于对照组（P<0.05）;3）观察组在用药后日常生活活动Barthel指数总分（81.15±4.62）分显著高于对照组（64.48±3.78）分（P<0.05）;4）观察组不良反应率（14.89%）和对照组（17.78%）差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对于HICH患者，在西药尼莫地平治疗基础上，增加中药安宫牛黄丸治疗能够有效改善患者神经递质、应激激素表达水平，提高患者日常生活能力，不良反应较低。

关键词 安宫牛黄丸;高血压脑出血;西药;尼莫地平;疗效;Barthel指数;血清神经递质;血清应激激素

Clinical Efficacy Observation on Angong Niuhuang Pills Combined with Western Medicine for the Treatment of Hypertensive Intracerebral Hemorrhage

Zhang Xu1，Yin Zhongmin2，Zhang Keshuai2

（1 Department of Neurosurgery，Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Shenyang，Shenyang 110101，China; 2 No.463 Hospital of PLA，Shenyang 110042，China）

Abstract Objective：To investigate the clinical effects of Angong Niuhuang Pills combined with nimodipine for the treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage（HICH）. Methods：From April 2016 to April 2017，92 patients with HICH were selected in Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Shenyang. According to the different medication schemes，they were divided into the observation group（47 cases）and the control group（45 cases）. The observation group was treated with Angong Niuhuang Pills combined with nimodipine，and the control group was treated with nimodipine alone. The serum neurotransmitters were detected before and after 7 days of the treatment in both groups. After 3 months of treatment，the changes of Barthelindex，stress hormone index were detected and the side effects were recorded within 7 days during the treatment. Results：1）In the study group after medication，the serum neurotransmitters NTF（5.64±0.91）ng/mL，GABA（9.14±1.15）μmol/L，NGF（87.92±3.64）pg/mL were significantly higher than those of the control group. Glu（70.89±3.04）μmol/L，NPY（169.46±7.32）μg/L，NSE（12.58±1.08）μg/L，Gly（227.52±17.63）μmol/L，Asp（27.23±1.58）U/L were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. 2）In the study group，the serum stress hormone index AD（0.50±0.16）ng/mL，Cor（275.12±10.25）nmol/L were significantly higher than that of the control group. CRH（7.54±1.26）pmol/L，NE（322.13±10.62）ng/L，Ang-Ⅱ（41.62±3.01）ng/L，ACTH（6.54±0.75）pmol/L，MDA（3.22±0.46）nmol/mL，AVP（2.18±0.67）ng/L were significantly lower than that of the control group（P<0.05）. 3）The total Barthel index score of the study group（81.15±4.62）was significantly higher than that of the control group（64.48±3.78）（P<0.05）. 4）There was no significant difference in the adverse reaction rate between the study group（14.89%）and the control group（17.78%）（P<0.05）. Conclusion：For the patients with HICH，on the basis of the western medicine nimodipine，the addition of Angong Niuhuang Pills can effectively improve the neurotransmitter，stress hormone expression and improve the ability of daily life for patients，and the side effects are less.

Key Words Angong Niuhuang Pills; Hypertensive intracerebral hemorrhage; Western medicine; Nimodipine; Curative effects; Barthel index; Serum neurotransmitter; Serum stress hormone

中图分类号：R255.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.036

高血压性脑出血（Hypertens Iveintracerebral Hemorrhage，HICH）致残、致死率相对较高，发患者数逐年增加，危害严重。对于HICH的西医治疗，通常以保守治疗与手术治疗为主。前者多采取营养神经、降颅内压等对症支持疗法[1-2]。HICH在中医理论中属“中风病”范畴，病因和中风窍闭有关。安宫牛黄丸为传统中成药，已有动物实验证实[3-4]，安宫牛黄丸在开窍醒脑方面有一定作用，可用于突发中风急症的治疗。本研究现对安宫牛黄丸辅助西医治疗HICH的疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年4月至2017年4月沈阳市第二中医院收治的HICH患者92例作为研究对象，按照用药方案不同，分为对照组（n=45）和观察组（n=47）。对照组中男27例，女18例;年龄42～75岁，平均年龄（57.19±4.27）岁;病程2～6 d，平均病程（3.24±0.14）d;出血量42～74 mL，平均出血量（56.15±1.39）mL;出血部位：脑室7例，基底节区22例，脑干4例，丘脑11例，小脑1例。观察组中男30例，女17例;年龄44～76岁，平均年龄（55.08±3.16）岁;病程1～8 d，平均病程（4.37±0.25）d;出血量45～80 mL，平均出血量（54.82±1.28）mL;出血部位：脑干6例，基底节区18例，小脑2例，丘脑12例，脑室9例。2组性别、年龄、病程、出血量和出血部位等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准为第四届全国脑血管会议（1995年）发布的关于HICH診断标准，患者均经颅脑CT证实为HICH，出血量在40～80 mL。2）中医诊断标准符合由中医药管理局制定的《中药新药临床研究指导原则》，由具有丰富经验的中医主任医师辨证分型[5-6]。

1.3 纳入标准 患者年龄30～80岁;预计生存期超过7 d;临床资料完整，全程配合治疗;未产生呼吸衰竭、肺部感染等严重并发症。

1.4 排除标准 出血量过多，而需手术治疗者;对研究用药产生过敏症状者;因脑动脉瘤、脑血管畸形诱发的HICH;中途失访者。

1.5 治疗方法 2组均采用西医降温、降血压、降颅压、补液、保持呼吸通畅等对症支持治疗。此外，对照组应用尼莫地平注射液（上海信谊金朱药业公司，国药准字H20030151）10 mg，加入500 mL生理盐水，静脉滴注，1次/d，保持血压稳定的基础上，连续治疗10 d，改为口服尼莫地平片（亚宝药业股份有限公司，国药准字H14022821）10 mg/次，3次/d，持续治疗4周为1个疗程。观察组基于对照组，采用安宫牛黄丸（广州白云山中一药业公司，国药准字Z44020047）1丸/次（3 g），1次/d，持续服药4周为1个疗程。

1.6 观察指标

于治疗前、治疗7 d后检测2组血清神经递质、应激激素指标变化情况，用药3个月后对患者进行随访，比较2组日常生活活动Barthel指数。记录治疗7 d内的不良反应。

1.6.1 血清神经递质指标的检测 抽取受试者空腹静脉血6 mL，分装于2个EDTA管内，各3 mL。高速离心后，取上清。将一份血样放进冰箱中保存。用同步荧光法分析γ-氨基丁酸（γ-AminobutyricAcid，GABA）含量，用荧光测定法分析谷氨酸（GlutamicAcid，Glu）、天冬氨酸（asparticacid，Asp）、甘氨酸（glycine，Gly）含量，用酶联免疫法分析神经肽Y（NeuropeptideY，NPY）、神经营养因子（NeurotrophicFactors，NTF）、神经元特异性烯醇化酶（NeuronspecificEnolase，NSE）、神经生长因子（NerveGrowthFactor，NGF）。试剂盒均由上海酶联生物科技公司提供。

1.6.2 血清应激激素指标的检测 从冰箱中取出待检血样，静置4 h，使其恢复室温，用酶联免疫法（试剂盒由武汉华美生物有限公司提供）检测促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、肾上腺素（Adrenergic，AD）、促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、皮质醇（Cortisol，Cor）、精氨酸加压素（Arginine Vasopressin，AVP）、血管紧张素Ⅱ（Angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ）、去甲肾上腺素（Noradrenaline，NE）。

1.6.3 日常生活活动Barthel指数 Barthel指数分数是0～100分。分数越高，日常生活活动功能越好。包括转移（15分）、大便（10分）、入厕（10分）、小便（10分）、上下楼梯（10分）、洗澡（5分）、修饰（5分）、穿衣（10分）、行走（15分）、吃饭（10分），共10个维度，并计算总分[7]。

1.6.4 不良反应发生情况 尼莫地平常见不良反应有血小板减少、面色潮红、胃肠道不适、皮肤刺痛、一过性头晕、胃肠道出血等。安宫牛黄丸主要不良反应有体温过低、皮疹等。

1.7 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计数资料以率（%）表示，用χ2检验，计量资料以（±s）表示，组间和配对比较使用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清神经递质指标变化的比较 用药前，2组各项血清神经递质指标表达水平差异均无统计学意义（P>0.05），用药后，2组NPY、Asp、Gly、Glu、NSE均显著下降，GABA、NTF、NGF均显著上升（P<0.05），观察组Gly、Glu、NPY、Asp、NSE显著低于对照组，NTF、GABA、NGF显著高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组血清应激激素指标变化的比较 用药前，2组各项血清应激激素指标表达水平差异均无统计学意义（P>0.05），用药后，2组ACTH、MDA、AVP、CRH、Ang-Ⅱ、NE均显著下降，AD、Cor均显著上升（P<0.05），观察组CRH、ACTH、MDA、AVP、Ang-Ⅱ、NE显著低于对照组，AD、Cor显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组日常生活活动Barthel指数变化的比较 用药前，2组日常生活活动Barthel指数各维度及总分差异均无统计学意义（P>0.05）;用药后，2组各维度及总分均显著上升（P<0.05），观察组显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组不良反应发生情况的比较 观察组不良反应发生率为14.89%，对照组为17.78%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

HICH在中医学中通常被纳入“中风”范畴，中风是古代四大难证之首，对患者生命安全造成重大威胁。其病因与阴阳失衡、脏腑功能失和、经络不畅、脑髓失养、上犯于脑、血行脉外有重要关联[8]。《读医随笔》中有对于中风病机的描述为[9]：“气虚不足以推血，则血必有瘀”;《仁斋直指方》中指出[10]：“气有一息之不运，则血有一息之不行”。可见HICH病理是络破血溢于脑脉外之症，重则可闭塞清窍，清阳不升，病位在脑，危及心、肝、肾等重要脏器。中医辨证将其分为风痰上扰、风火上扰、瘀血痹阻、肝阳暴亢、痰热腑实等证型，因此中医辨证治疗HICH以开窍醒脑、镇静解痉为主。

安宫牛黄丸治疗HICH的历史较为悠久。安宫牛黄丸最早出自清代吴鞠通所著的《温病条辨》卷一[11]，原方以金箔为衣，发挥镇静安神之效。本方以降火解毒的功效为主，具有芳香开窍、清热凉血、解火解毒等作用，意为“使邪火随诸香一齐俱散也”。组方有牛黄、麝香、生栀子、朱砂、冰片、黄芩、明雄黄、黄连、郁金、水牛角、珍珠十一味中药秘制而成。方中朱砂归心经，功效以清心镇惊、安神解毒为主;牛黄、珍珠、水牛角归心、肝经，功效以清热解毒、凉血安神等为主[12-14];麝香归心、脾经、冰片归心、脾、肺经，功效有開窍醒神、清热止痛等;黄芩归肺、胆、胃、大肠经、黄连归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，功效有清热燥湿、泻火解毒等;生栀子归心、肺、三焦经，在清热利湿、止血降压方面有良好功效;明雄黄归肝、大肠经，功效以燥湿解毒、镇痉止痛为主[15];郁金归心、肺、肝、胆经，主要功效是凉血止血、行气祛瘀等。诸药合用，共奏解热解痉、开窍醒脑作用，在治疗HICH中，针对惊厥、神志不清、高热等症状有明显治疗效果，为中医治疗中风特效药[16-17]。

本研究发现观察组在降低NPY、Asp、Gly、Glu、NSE，提高NTF、GABA、NGF方面优于对照组（P<0.05），提示观察组有助于对HICH患者受损神经递质的修复;观察组在提高AD、Cor表达水平，降低CRH、NE、MDA、Ang-Ⅱ、AVP、ACTH表达水平方面明显优于对照组（P<0.05）;观察组用药后Barthel指数明显升高（P<0.05），说明观察组更有利于患者生理功能的恢复。治疗期间，2组具有较为相似的不良反应率，说明2种治疗方案的药物安全性较为一致。安宫牛黄丸在颅脑损伤、病毒性脑炎、脑缺血、脑出血损伤、中风及其所导致的高热，昏厥等具有较好的治疗作用，值得临床应用。但在使用之前一定要掌握其适应证和注意事项，它只适用于中风阳闭症，如果中风阴闭症、中风脱症、中风后遗症的患者服用，没有任何疗效，相反，还会导致病情危重或有生命危险。另外，由于其组方中含有朱砂、雄黄，主要成分为硫化汞和硫化砷，现代药理实验表明，硫化汞、砷等在体内有不同程度的蓄积，主要分布于肝、肾、脑等组织，因此不宜长期服用，对于肝、肾功能不全者，更不宜服用，以免造成中毒而加重病情。同时，朱砂不宜与西药中的酶类制剂，或者具有还原成分的药物（如硫酸亚铁、亚硝酸钾等）合用，否则会产生有毒性的汞盐类化合物，而硫黄不宜与含硫酸盐、硝酸盐的药物合用，会生成剧毒的三氧化二砷，因此使用之前要弄清药物的不良反应和禁忌证。

尼莫地平能提高脑部血流量、抗血管收缩、促进脑血流供应，但单纯用药在调节应激反应、恢复受损神经递质等方面有一定不足[18-19]。而与安宫牛黄丸联合治疗可发挥良好的协同作用，考虑是安宫牛黄丸充分发挥了开窍醒脑、清热解毒的作用，通过清热解毒，有效保护患者脑组织，建立了良好的保护屏障，通过开窍醒脑的作用，使毛细血管通透性改善，降低了脑部应激反应，缓解了神经功能损伤。

综上所述，对于HICH的治疗，可采取安宫牛黄丸辅助尼莫地平，能有效恢复患者神经递质功能，促进应激激素平衡，提高患者日常生存能力，药物安全性较为可靠。

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