袖状胃切除术对甲状腺功能正常的 肥胖患者甲状腺功能的影响

梅芳芸， 尹嘉晶， 周东雷， 卢列盛， 曲 伸

(1. 同济大学附属第十人民医院内分泌及代谢病科，上海 200072; 2. 同济大学附属第十人民医院糖尿病减重代谢外科，上海 200072)

随着经济水平的提高和生活方式的改变，肥胖已成为一个日益严重的全球公共卫生问题[1]。肥胖作为一种全身性疾病，可导致一系列相关的并发症如糖尿病/糖尿病前期、高血压、高脂血症、睡眠呼吸暂停综合征、心血管疾病等。肥胖与甲状腺功能存在密切联系，研究表明肥胖人群中临床以及亚临床甲状腺功能减退症的发病率较体质量正常人群高[2]。而甲状腺功能已被证明与脂肪分布存在显著相关性[3]，目前相关机制仍不明确。

腹腔镜下袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG)是一种限制性减重手术，已被证明可明显改善肥胖相关并发症[4]。目前针对LSG对肥胖患者甲状腺功能影响的相关研究较少，且结论不一。此外，既往研究多集中在减重术后甲状腺功能变化与体质量变化的关系上，较少研究讨论其与术后脂肪分布变化的关系。本研究探讨LSG对甲状腺功能的影响，明确其变化与体质量以及脂肪分布变化的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准: 以2012年12月—2018年5月在同济大学附属第十人民医院进行LSG手术的肥胖患者为研究对象。所有患者术前游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、总三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine, TT3)、总甲状腺素(thyroxine, TT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)均在参考值范围内。排除标准: 既往有甲状腺疾病史、服有甲状腺激素片或影响甲状腺功能药物史(如胺碘酮等)；内分泌疾患所致的继发性肥胖以及恶性肿瘤病史；严重的心、肝、肾等功能不全；目前正参与其他临床试验；严重内分泌疾病及遗传性疾病、精神疾病不能提供知情同意书者。

本研究共计纳入51名甲状腺功能正常的肥胖患者，平均BMI为(39.38±5.56) kg/m2，平均年龄(31.90±11.07)岁，其中男性22名、女性29名，24名被纳入高TSH组、27名被纳入正常TSH组。本研究经同济大学附属第十人民医院伦理委员会批准，所有临床资料及体检资料的收集均征得患者及家属同意(注册号: ChiCTR-OCS-12002381)。

1.2 检测指标

收集患者术前以及术后6个月身高、体质量、腰围(waist circumference, WC)等数据，并计算BMI[体质量(kg)/身高(m)2]值；收集甲状腺功能相关数据，包括FT3、FT4、TT3、TT4以及TSH水平；采用双能X线吸收测量法(dual-energy X-ray absorp-tiometry, DEXA)扫描，记录左上肢、左下肢、右上肢、右下肢、躯干、Android、Gynoid以及内脏脂肪(visceral adipose weight, VAT)含量，并计算四肢(左上肢+左下肢+右上肢+右下肢)脂肪含量。Android区域上边界位于腰椎中点高度处，下边界为髂骨横切线，侧边界是臂切线。Gynoid区域上边界是大转子横切线，下边界位于距上边界2倍Android区域高度处，侧边界是外侧腿切线。计算各指标术前术后的变化，变化值以Δ表示。计算多余体质量减少百分比(excess weight loss, %EWL)=(初始体质量-目前体质量)/(初始体质量-理想体质量)×100，理想体质量(kg)=24(kg·m-2)×[身高(m)]2，总体质量减少百分比(total weight loss, %TWL)=(初始体质量-目前体质量)/初始体质量×100。既往研究表明，超过95%的正常人TSH水平低于2.5mIU/L[5]。故本研究以TSH=2.5mIU/L为切点，将甲状腺功能的测定结果分为正常TSH组(A组： 0.38～2.5mIU/L)和高TSH组(B组： 2.5～4.34mIU/L)。关于甲状腺功能的测定，不同的医院采用的检测方法和试剂盒不同，故甲状腺功能相关指标的正常值参考范围稍有不同。同济大学附属第十人民医院TSH正常值的参考范围为0.38～4.34mIU/L，FT3为2.8～6.3pmol/L，FT4为10.5～24.4pmol/L，TT3为1.0～3.0nmol/L，TT4为55.5～161.3nmol/L。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 不同分组甲状腺功能和脂肪含量比较

2.1.1 按照TSH分组两组术前基线资料比较 按照TSH分组后对数据进行统计分析，在基础指标方面，B组肥胖患者相比于A组患者，其年龄较小，体质量以及BMI较高(均P<0.05)，两组腰围差异无统计学意义(P>0.05)；甲状腺功能方面，高TSH组的FT4较低(P<0.05)，而两组FT3、TT3、TT4差异无统计学意义(均P>0.05)；DEXA测得各部位脂肪含量方面，B组的躯干、四肢、Android、Gynoid部位脂肪含量均高于正常组，且差异有统计学意义(均P<0.001)，而两组之间的内脏脂肪含量差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 按TSH分组两组相关指标的比较以及术前术后变化

P1为两组基线时的比较；P2为正常TSH组术前术后的比较；P3为高TSH组术前术后的比较

2.1.2 不同性别术前基线资料比较 按照性别分组后对数据进行统计分析，结果如表2所示。在基础指标方面，女性组肥胖患者相比于男性组患者体质量较轻(P<0.05)，但两组间年龄、BMI、WC差异均无统计学意义(均P>0.05)；甲状腺功能方面，男性组相较于女性组有更高的FT3水平(P<0.05)，而两组FT4、TT3、TT4和TSH差异无统计学意义(均P>0.05)；DEXA测得各部位脂肪含量方面，两组躯干、四肢、Android、Gynoid以及内脏脂肪含量差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表2 按性别分组两组相关指标的比较以及术前术后变化

P4为两组基线时的比较；P5为男性组术前术后的比较；P6为女性组术前术后的比较

2.2 术后甲状腺功能和脂肪含量的变化

术后甲状腺功能方面，总体上TSH从(2.45±1.0) mIU/L降至(1.84±0.83) mIU/L(P<0.05)。具体表现为: A组TSH从(1.64±0.44) mIU/L降低至(1.62±0.77) mIU/L，术后变化差异无统计学意义(P=0.855)；B组术后TSH从(3.37±0.58) mIU/L减少至(2.09±0.84) mIU/L(P<0.05)；男性组TSH从(2.46±0.91) mIU/L降至(1.84±0.76) mIU/L(P=0.027)；女性组TSH从(2.45±1.08) mIU/L减至(1.84±0.89) mIU/L(P<0.001)。尽管A组术后TSH变化不明显，但FT3、FT4、TT3、TT4均有明显降低(均P<0.05)，而B组在TSH显著降低的同时伴有FT3、TT3的下降(均P<0.001)。脂肪含量方面，A组、B组以及男性组、女性组术后身体各部位包括躯干、四肢、Android、Gynoid以及内脏脂肪含量均有下降(均P<0.05)，见表1、2。

2.3 两组术后TSH变化与体质量、腰围、脂肪含量变化

2.3.1 两组术后TSH变化与体质量、腰围、脂肪含量变化的相关性分析 Pearson相关性分析结果提示，在体质量变化相关指标方面，总体上甲状腺功能正常的肥胖患者术后TSH减少值(ΔTSH)与ΔBMI(r=0.517，P<0.001)、%TWL(r=0.446，P=0.001)、%EWL(r=0.349，P=0.013)呈显著的正相关。其中B组ΔTSH与ΔBMI(r=0.468，P=0.021)、%TWL(r=0.45，P=0.027)、%EWL(r=0.422，P=0.040)呈显著的正相关，而A组ΔTSH与ΔBMI、%TWL和%EWL无明显的统计学相关性；在脂肪含量变化方面，A组和B组ΔTSH与身体各部位脂肪含量以及内脏脂肪含量均无明显相关性(均P>0.05)，见表3。

表3 术后6个月ΔTSH与相关指标的相关性(TSH分组)

将数据按照性别分组后对其进行Pearson相关分析，结果显示，在体质量变化相关指标方面，女性组ΔTSH与ΔBMI(r=0.627，P<0.001)、%TWL(r=0.540，P=0.002)、%EWL(r=0.457，P=0.013)呈显著的正相关，而男性组ΔTSH与术后体质量变化相关指标无明显相关性。在脂肪含量变化方面，男性和女性ΔTSH与身体各部位脂肪含量以及VAT含量变化均无明显相关性(均P>0.05)，值得注意的是女性组ΔTSH与Δ躯干脂肪相关性接近有统计学意义(P=0.066)，见表4。

表4 术后6个月ΔTSH与相关指标的相关性(性别分组)

2.3.2 多因素线性回归 将Pearson相关分析中与术后TSH变化有关的变量以及可能影响TSH变化的相关因素代入多因素线性回归模型，模型P<0.05，模型具有统计学意义。考虑到躯干部位脂肪中包括Android以及Gynoid部位脂肪，且内脏脂肪与Android部位脂肪有重叠部分，本研究仅分析四肢、Android以及Gynoid部位的脂肪含量与TSH的关系。校正性别差异后结果表明: 年龄、ΔBMI、ΔAndroid脂肪含量是预测术后TSH变化的重要因素(R2=0.344，均P<0.05)，其中年龄与ΔTSH呈线性负相关，而术后BMI变化以及Android部位脂肪含量变化与之呈线性正相关，见表5。

表5 ΔTSH相关的多因素线性回归

3 讨 论

甲状腺功能与人体健康存在千丝万缕的联系，TSH是甲状腺功能变化最早且最敏感的指标之一。曹福明等[6]发现在已发生冠状动脉病变的患者中，TSH是冠状动脉是否严重病变的独立危险因素。目前关于肥胖与甲状腺功能的关系研究较少，Knudsen等[7]对丹麦4082名无甲状腺疾病史的超重或肥胖人群进行横段面研究发现，TSH和BMI正相关。Nyrnes等[8]在TSH正常的非吸烟人群中得出类似结论。本文研究结果表明高TSH组的肥胖患者相比较于正常TSH组具有更高的基线BMI，这与既往研究结果一致。TSH在肥胖中的作用机制尚不完全清楚，既往研究表明TSH的增加和体质量的增加有关[9]，而TSH的降低与体质量的减少有关[10]。

关于减重手术对于甲状腺功能的影响方面，大多数研究发现减重术后TSH有明显降低。Abu-Ghanem等[11]发现减重手术在降低TSH的同时能升高FT4；Zendel等[12]发现在甲状腺功能减退症患者中减重术后不仅TSH下降，且术后所需服用的甲状腺激素药物剂量减少；而Maccuish等[13]对甲状腺功能正常的肥胖患者进行24个月的术后随访后发现术后TSH无明显变化。值得注意的是上述研究均未对肥胖患者术前甲状腺功能进行分层研究。本研究以TSH=2.5mIU/L为切点将肥胖患者术前甲状腺功能进行分层分析后发现: LSG术后正常TSH组TSH无明显变化，但伴随着FT3、FT4、TT3、TT4的显著降低；而高TSH组TSH明显下降，且伴随着FT3和TT3的下降。其中TSH术后变化基本与Neves等[14]的研究结果一致，这说明术前正常TSH患者在维持甲状腺功能方面可能具有更好的代偿能力。

关于减重手术后甲状腺功能变化的影响因素，Yang等[15]研究发现，术后TSH的变化与BMI变化呈正相关，但与%TWL、%EWL无关；Neves等[14]发现其与基线BMI和基线FT3相关。在脂肪含量方面，既往研究表明甲状腺功能与脂肪分布存在千丝万缕的联系。Westerink等[16]发现在66岁以上人群中TSH与腹部内脏脂肪厚度呈正相关，而赖亚新等[3]发现TSH与皮下脂肪相关，而与内脏脂肪无相关性。本研究结果表明，减重术后身体各部位脂肪含量以及内脏脂肪含量均显著下降，使用Pearson相关性分析未发现甲状腺功能正常肥胖人群各部位脂肪含量变化与TSH变化有明显相关性。另外，本研究发现女性TSH术后的变化与ΔBMI、%TWL以及%EWL呈显著正相关，而男性肥胖患者未发现类似相关性。女性中术后TSH变化与躯干部位脂肪含量的变化相关性接近有统计学意义(P=0.066)，这可能由二者脂肪分布、代谢情况等差异引起，相关机制有待进一步阐明。在此基础上进一步进行多因素线性回归分析，结果表明术后BMI以及Android部位脂肪含量变化与术后TSH变化呈线性正相关，而年龄与术后TSH变化呈线性负相关。

针对减重手术后甲状腺功能的变化方面，可通过以下几个机制解释: (1) 肥胖患者脂肪组织较多，而脂肪组织可以分泌大量脂肪细胞因子，这些脂肪细胞因子可以刺激甲状腺活性，从而增加TSH分泌[17]，因此减重手术可能通过降低脂肪含量而减少脂肪细胞因子的分泌，进而促使TSH浓度下降。本研究结果表明术后ΔBMI、ΔAndroid部位脂肪含量是ΔTSH的重要影响因素，这也在一定程度上证明了脂肪分布在平衡甲状腺功能中的作用。(2) LSG本身除了减轻体质量外还具有改善机体代谢情况等作用。Emami等[18]发现胃饥饿素(ghrelin)与TSH水平呈正相关，Hady等[19]发现LSG术后ghrelin会下降，这均在一定程度上表明术后TSH的变化可能与机体术后内分泌代谢变化相关。(3) 减重术后机体的硒、碘、锌等微量元素和维生素吸收可能受影响，而硒、碘、锌等元素和维生素被认为是影响脱碘酶的因素[20-22]，故减重术后脱碘酶活性可能会有相应下降[23]，从而导致T4向T3转化减少，进而降低机体FT3和TT3水平。本研究发现术后6个月正常TSH组和高TSH组术后均出现FT3、TT3水平下降的现象，这也在一定程度证明了该可能性。

综上，袖状胃切除术对术前正常TSH(0.38～2.5mIU/L)组肥胖患者的TSH无明显作用，但对术前高TSH(2.5～4.34mIU/L)组肥胖患者的TSH有显著降低作用。年龄、ΔBMI以及ΔAndroid部位脂肪含量是预测术后TSH变化的重要因素。提示年龄、术后有效的减重以及Android部位脂肪含量的变化在调节术后甲状腺功能变化方面可能发挥一定作用。

但是本研究也存在以下几点不足: (1) 采用的样本量小，且仅分析了术前和术后6个月两个时间点的相关数据，而TSH水平容易受急性疾病及其他干扰因素影响，因此需更大的样本量和更长的随访期以做进一步研究；(2) 没有收集患者术前术后碘摄入量的数据，而碘的摄入量被证明是影响甲状腺激素浓度的重要因素之一[24]，故需要进一步补充术前术后肥胖患者碘摄入量数据以增加研究可信度。