天冬酰胺酶-吴茱萸碱核壳型脂质纳米粒的药动学研究

黄永佳，杨 林，李 瑶，杨 强，杨仕钰，张景勍

(1. 重庆医科大学药学院重庆高校药物工程研究中心，重庆 400016；2. 重庆医药高等专科学校药学系，重庆 401331；3. 重庆市公共卫生医疗救治中心药学部，重庆 400036)

与小分子化疗药相比，生物大分子药物如酶、抗体等，具有特异性高和催化效力强的优点[1]。天冬酰胺酶(asparaginase，ASNase)是一种自然界中广泛分布的酶，其可以水解营养氨基酸天冬酰胺。在正常细胞中，天冬酰胺是一种非必需氨基酸，细胞可以通过自身的天冬酰胺合成酶合成天冬酰胺。然而，肿瘤细胞只能依赖于血液循环中提供的天冬酰胺，ASNase的使用会引起某些癌细胞的营养剥夺，从而导致肿瘤细胞死亡[2]。目前，临床上主要将ASNase与其他小分子化疗药或放射疗法联合，用于治疗急性淋巴细胞白血病。研究表明，接受ASNase治疗的白血病患者其生存期明显延长[3]。此外，ASNase在实体肿瘤，如乳腺癌[4]、卵巢癌[5]和肺癌[6]的研究中也取得了一定的效果。但是，治疗过程中发生的许多严重不良反应，如过敏反应、凝血异常、胰腺炎等，限制了ASNase的进一步应用[7]。此外，ASNase还具有稳定性差、生物利用度低等不足[8]。

吴茱萸碱(evodiamine，EVO)是一种天然抗肿瘤活性物质，可通过阻滞肿瘤细胞周期和诱导线粒体凋亡而抑制肿瘤细胞[9]。但EVO几乎不溶于水，生物利用度非常低，限制了其应用[10]。前期研究发现，将EVO与环糊精制备成包合物可提高EVO的水溶性，增加其生物利用度[11]。

综上所述，联合ASNase的肿瘤“饥饿疗法”和EVO的小分子化疗机制，即一方面剥夺肿瘤细胞的营养供给，另一方面予以营养缺陷的肿瘤细胞致命打击，理论上可以发挥良好的协同抗癌作用。……