随机对照试验偏倚风险评估方法及其运用情况调查

许卫华

（广州中医药大学临床药理研究所DME中心，广东广州 510405）

基于随机对照试验的系统评价/Meta分析是评价干预措施有效性的重要证据来源。纳入的随机对照试验在设计、实施和结果报告等方面存在的方法学缺陷可影响相应的系统评价/Meta分析结果的准确性，故偏倚风险评估是系统评价/Meta分析制作过程不可缺少的一个步骤。正确运用偏倚风险评估工具并充分报告评估结果将有助于证据使用者准确评估及利用源于系统评价/Meta分析的证据。偏倚风险评估方法有多种[1]，如Jadad量表和Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具等。近年来发表于中文期刊的干预措施系统评价/Meta分析文献数量明显增多，但关于这类文献中偏倚风险评估方法及其运用情况却鲜有报告。为此，本研究采用横断面抽样调查的方法，以发表于《中国循证医学杂志》及其他中文核心期刊杂志的系统评价/Meta分析为调查样本，了解其中关于偏倚风险评估的方法及运用的情况，并分析该方面目前存在的不足，以期为今后此类文献的偏倚风险评估方法的正确使用提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源以（“系统评价”[中文标题：智能]）or“Meta”[中文标题：智能]）and “随机” [常用字段：智能]为检索式，检索中国生物医学期刊数据库2017年1月至检索时（2018年6月）收录的文献。以检索结果中发表于《中国循证医学杂志》的所有的干预措施系统评价/Meta分析文献以及系统抽样10%发表于其他中文核心期刊的干预措施系统评价/Meta分析文献为本次调查样本。排除非随机对照试验、非干预措施疗效评价、实验动物相关的系统评价/Meta分析文献。

1.2调查内容包括文献类别（系统评价/Meta分析）、干预措施类别（药物或非药物）、Meta分析综合效应指标数及指标特性（软指标/硬指标）、偏倚风险评估方法、评估结果在Meta分析中的应用等。对于采用Cochrane协作网随机对照试验偏倚风险评估工具（Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials，RoB）的文献还将依据该工具操作手册进一步采集以下信息：版本、偏倚风险评估内容、提供评估标准（是/否）、报告评估依据（是/否）、评估结果（低风险高风险不清楚）、评估结果报告形式（偏倚风险图/偏倚风险总结图/表格）、基于结局评估测量偏倚（是/否）、实施偏倚（是/否）、失访偏倚（是/否）等。

1.3数据管理及分析采用Excel软件进行数据录入及管理，采用SPSS11.0进行描述性分析。

2 结果

根据检索策略检索获得发表于《中国循证医学杂志》的文献74篇（2017年62篇，2018年12篇）；发表于其他中文核心期刊文献1 268篇（2017年1 135篇，2018年133篇），按发表年份分层系统抽样，获取发表于2017年和2018年其他中文核心期刊的文献分别为113篇和13篇。通过阅读文献剔除25篇非干预措施或非随机对照试验系统评价/Meta分析，最终共有175篇文献纳入本次调查，其中《中国循证医学杂志》66篇，其他中文核心期刊109篇。

2.1一般情况纳入调查的175篇文献均为Meta分析。共进行了626个指标的定量综合，包括1 734项平行随机对照试验。99.4%（174/175）的Meta分析均进行了偏倚风险评估，RoB为使用频率最多的风险评估方法，其次为Jadad量表。纳入调查的175篇文献的一般情况见表1。

表1 纳入分析文献一般情况Table 1 General data of the included systematic reviews n/篇（p/%）

2.2 Cochrane协作网随机对照试验偏倚风险评估工具运用情况纳入分析的175篇Meta分析文献中共有142篇（81.1%；《中国循证医学杂志》66篇，其他中文核心期刊76篇）采用RoB，其中65.4%（93/142）采用的是2011年更新版。除3篇发表于其他中文核心期刊的Meta分析文献因未说明具体评估内容及未报告评估结果而无法获知偏倚风险评估内容外，其余的139篇均评估了“选择性偏倚”和“失访偏倚”；分别有95%（132/139）、92.8%（129/139）Meta分析文献评估了“报告偏倚”和“其他偏倚”；57.6%（53/92）采用2011版RoB的文献将“盲法”分为对患者、干预实施者施盲和对结局评估者施盲。发表于其他中文核心期刊的76篇文献中有19篇（25%）还对纳入Meta分析的单个研究进行了总体偏倚风险评估，即根据每项随机对照试验在各偏倚维度评估结果给予A、B、C级总体评估。详见表2。

2.3 Cochrane协作网评估工具偏倚风险评估结果的报告和运用纳入分析的66篇发表于《中国循证医学杂志》的Meta分析中有64篇以“偏倚风险表”描述偏倚评估相关信息，其中62篇列出的是各类偏倚风险评估的判断依据而未报告判断结果（即高风险/低风险/不清楚），另外2篇则报告判断结果但未提供判断依据。在采用RoB的76篇发表于其他中文核心期刊的Meta分析中分别有26篇（34.2%）和28篇（36.8%）以图、表形式报告风险评估信息；16篇（21.0%）文献同时报告风险评估结果和判断依据；各有1篇文献以整体风险评估结果为Meta分析纳入标准或敏感性分析依据。详见表3。

2.4关于“报告偏倚”和“其他偏倚”的评估相对于其他4大类偏倚来说，RoB中“报告偏倚”的评估较为复杂和费时，而“其他偏倚”实际上包含了开放性的评估内容。故特别调查了这两类偏倚的评估结果。

采用RoB的142篇Meta分析中，3篇Meta分析文献未说明偏倚风险评估内容，分别有92.9%（132/139）和92.8%（129/139）的文献评估了“报告偏倚”和“其他偏倚”，但其中仅有3篇文献描述了“报告偏倚”和4篇文献描述了“其他偏倚”的评估方法。79%（100/126）Meta分析文献的“报告偏倚”和86%（108/125）Meta分析文献的“其他偏倚”风险评估结果或全为不清楚、或全为低高风险。详见表4。

表2 纳入分析文献使用RoB的基本情况Table 2 Application of RoB in the systematic reviews n/篇（p/%）

3 讨论

偏倚风险评估是撰写系统评价/Meta分析过程中不可缺少的重要步骤，正确运用偏倚风险评估工具、完整报告评估结果和评估依据将有利于系统评价/Meta分析证据的合理使用。本文的分析资料来源于循证医学专业期刊《中国循证医学杂志》2017年1月至2018年6月发表的所有干预措施随机对照试验Meta分析以及同时间段发表于其他中文核心期刊相关文献的随机抽样样本，能较好地反映目前国内Meta分析中随机对照试验偏倚风险评估的方法及运用的现状。鉴于RoB为目前最常用的偏倚风险评估方法，也是Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具，故重点调查和分析了RoB的使用情况。

表3 RoB偏倚风险评估结果的报告方式及运用Table 3 Reporting methods and usage of RoB evaluation results in the included systematic reviews n/篇（p/%）

表4 关于报告偏倚和其他偏倚的评估Table 4 Evaluation of reporting bias and other bias in the included systematic reviews n/篇（p/%）

调查结果显示绝大多数（99.4%）Meta分析文献报告了偏倚风险评估相关内容。偏倚风险（方法学质量）评估的方法主要有RoB和Jadad量表。RoB均为两类期刊Meta分析文献使用频率最高的偏倚风险评估方法。其中发表于《中国循证医学杂志》的Meta分析全部采用RoB，而近70%发表于其他中文核心期刊的文献也使用了该工具。但两类期刊在具体运用RoB时存在一些差别。如相关术语的使用，95.5%的《中国循证医学杂志》文献采用Cochrane协作网工作手册推荐的“偏倚风险评估”，而78.8%的其他中文核心期刊文献作者仍沿用以往的“方法学质量”一词；97%的《中国循证医学杂志》文献以“偏倚风险表”形式报告各偏倚风险判断依据而未直接列出结果；且使用2011年版RoB的文献未根据施盲对象不同分开评估偏倚的比例要高于其他中文核心期刊。另一方面，两类期刊均较少有文献描述“报告偏倚”及“其他偏倚”的评估方法；亦鲜有文献基于结局指标分别评估“测量偏倚”、“实施偏倚”和“失访偏倚”；根据偏倚风险评估结果计划或实施敏感性分析的文献数量也极低。

3.1关于偏倚风险评估方法Cochrane协作网偏倚风险评估工具首次发布于2008年[2]，并于2011年更新[3]。该工具不仅分别是Cochrane协作网干预措施系统评价工作手册5.0版和5.1版中的一个章节，同时也被编入RevMan软件[4，5]以便于偏倚风险评估结果的报告。本调查结果显示尽管该工具发布已达10年，但仍有近23%发表于其他中文核心期刊的Meta分析文献使用Jadad量表[6]以便于偏倚风险评估结果的报告。Jadad量表虽然简单易用，但由于存在较多不足并不被Cochrane协作网推荐[1]。建议今后进行随机对照试验系统评价或Meta分析时选择RoB评估偏倚风险。

2008年版和2011年版的RoB最明显的不同是后者将盲法分离，根据施盲对象不同分为“测量偏倚”和“实施偏倚”两个维度。调查发现超过一半声称采用2011年版的文献并未分别评估这两个维度偏倚，而是将之合并为“盲法”进行风险评估。而7篇采用2008年版的文献中有4篇却将“盲法”分开评估。文献“方法”部分的描述与具体运用不相一致的情况反映了Meta分析作者在评估方法描述和具体运用时的随意性。

3.2偏倚风险评估标准及结果判断本次调查文献中的多数作者仅对被评价随机对照试验报告中与偏倚风险评估相关的内容进行引述，而未据此给出相应的结果判断，即未给出低风险/高风险/不清楚。如在“随机序列产生”条目下报告“随机数字表”，在“对患者、干预实施者施盲”条目下报告“双盲”，在“数据结果的完整性”条目下报告“失访”，这将给证据使用者造成极大困惑。因为同样的描述偏倚风险评估结果可能是不同的。例如同样是“双盲”的描述，对于1项比较火针与药物疗效的试验来说，“实施偏倚”可能为“高风险”；而对于能较好满足盲法要求的干预措施比较试验来说，则可能为“低风险”。“失访偏倚”风险的高低同样也取决于失访的原因以及处理方法。建议Meta分析作者最好能以表格形式列出纳入的各项随机对照试验偏倚风险评估依据，再以RevMan软件绘制的偏倚风险总结图报告各项试验的风险评估结果。

相对于Jadad量表来说，RoB的使用存在一定的难度。因为该工具评估的着重点不在于文献是否报告某特定内容，而在于评估若存在某方法学不足是否会影响研究结果的内部准确度[7]。因此更要求系统评价员具备良好的临床流行病学和临床专业背景，正确地判断相关偏倚风险的高低。以评估“实施偏倚”和“检测偏倚”风险为例，要求评价员对相关结局指标内涵有所了解，是软指标还是硬指标，指标信息由谁提供，结局由谁来判断。只有对这些问题能正确认识时方可较为准确地对上述两类偏倚风险做出评估。例如1项比较基于手机APP的健康教育与常规健康教育对糖尿病患者糖化血红蛋白影响的随机对照试验，干预措施是无法对患者及干预实施者施盲的，“实施偏倚”应判为“高风险”；而由于该效应指标的检测者通常不是研究的参与者且为硬指标，故即便试验无“盲法”相关描述，“测量偏倚”亦可判为“低风险”。

RoB中“测量偏倚”、“实施偏倚”和“失访偏倚”均要求基于不同结局分别进行风险评估。而此次调查发现62篇包括软指标和硬指标的Meta分析中仅有4篇文献是基于结局分别评估盲法相关的偏倚，而无1篇文献基于不同结局分别评估失访偏倚。当Meta分析包括较多标指时，最好能指定1到2个重要的结局指标并基于此报告偏倚风险评估结果和依据。另外RevMan 5.3软件可在森林图中输出风险总结图，评价员也可利用这一功能基于不同结局报告风险评估结果。

由于临床研究的多样性，除“选择性偏倚”外RoB对其他几类偏倚评估只提供了较为宽泛的操作指引。有研究报告RoB易出现评估结果的不一致[8，9]，尤其在评估“报告偏倚”时存在难度[10]。由于“报告偏倚”风险评估往往需要综合多方面信息进行判断，如研究计划、文献方法部分的相关描述以及临床专业知识（如重要的临床结局是否有报告）等，因此更需要系统评价者事先制订详细的评估方法和标准。“其他偏倚”是作为RoB中另外5类偏倚的补充，当评价员认为Meta分析纳入的随机对照试验存在其他5类偏倚无法涵盖的偏倚时，则可作为“其他偏倚”评估。故在评估“其他偏倚”时同样需事先制订详细的评价内容及标准。本次调查样本中有132篇文献评估了“报告偏倚”，但只有3篇发表于其他中文核心期刊的Meta分析描述了评估方法。而在129篇评估了“其他偏倚”的文献中两类期刊仅各有2篇描述了该偏倚的评估内容。79%和86%的Meta分析文献呈现的“报告偏倚”和“其他偏倚”风险评估结果或全为不清楚，或全为低/高风险，除了被评价的随机对照试验报告本身原因外，评价员是否切实认真地评估这两类偏倚也是值得质疑的。

本次调查的175篇Meta分析中以评估结果作为纳入标准和敏感性分析依据的各有3篇（其中2篇采用Jadad量表，1篇采用RoB）。其余的Meta分析均未在文献的“方法”部分描述风险评估结果相关的敏感性分析计划。这一方面可能与纳入的随机对照试验多为高偏倚风险有关，另一方面也反映了Meta分析的作者未能充分利用偏倚风险评估结果信息。

本次调查还发现部分Meta分析作者对偏倚风险评估相关的方法学概念理解错误，如出现“采用盲法进行随机分组”、“由于干预措施给药途径不同无法实施分配隐藏”等错误描述。或过分依赖或机械地根据随机对照试验的报告信息判断偏倚风险，如在偏倚风险表的“选择报告结果”、“其他偏倚”这些需评价员综合判断的项目下出现“未描述”，只要随机对照试验报告有“双盲”的描述则将RoB中与盲法相关的偏倚均判为“低风险”等，却未进一步评估被比较的干预措施是否能满足盲法的要求。另外还存在文字描述的偏倚风险判断结果与风险图表达不一致的情况。

综上，本次调查表明Cochrane协作网随机对照试验偏倚风险评估工具是目前干预措施随机对照试验Meta分析偏倚风险评估最常用的方法，但在实际运用时RoB使用者却偏离Cochrane协作网推荐的操作指引。为此，对将来的RoB使用者有以下建议：（1）重视偏倚风险评估在Meta分析中的作用，严格按评估工具的内容进行评估，避免随意合并或遗漏评估内容。（2）注重临床流行病学知识与临床专业知识相结合，基于Cochrane工作手册框架下制订具体的风险评估标准。（3）根据《系统评价和荟萃分析优先报告条目》[11]要求，充分报告风险评估标准、依据和判断结果。

近年来Cochrane协作网方法学工作组在以往版本基础上不断完善偏倚风险评估工具，全新版的偏倚风险评估工具（Risk of bias 2.0 tool，RoB2.0）业已完成[12]。本文基于调查结果着重分析目前使用频率最高的RoB1.0在实施时存在的问题，相信有助于今后RoB2.0的正确使用。