近年来代谢综合征中药疗法用药规律的文献研究

姜月蓬， 张楠， 曲苗， 庄颖梅， 毕海洋

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040；2.中山大学附属第一医院，广东广州 510275；3.黑龙江圣方园中医馆，黑龙江哈尔滨 150040；4.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040）

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一种由遗传和后天多种因素引起的以糖代谢受损、血脂异常、腹部肥胖和血压升高为特点的临床症候群，以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、中心性肥胖等多种内分泌代谢障碍为主要临床表现[1]。其病理机制复杂，现代医学认为高脂质水平和运动减少是导致MS的主要病因[2-3]，而胰岛素抵抗、脂质损伤、炎症反应和氧化应激、自主神经调节紊乱被认为是MS主要的病理机制[4-6]。与无MS的患者相比，MS患者死于心血管疾病、中风、血管功能障碍和全因死亡率的风险增高[7-8]。在美国，成年人MS的总体患病率从32.9%上升到36.1%[9]，而我国MS的发病率也已达到25.9%[10]，MS严重威胁着人类的健康[11-12]。

目前，现代医学对于MS的治疗主张控制饮食、适量运动，并根据患者的临床表现给予相应的对症治疗，然而相关西药的疗效、作用机理及其副作用尚存在诸多争议。近年来，中医药治疗MS颇见成效并受到医学界的广泛关注。但由于MS的临床表现具有异质性、多样性，而中医采用的是以证候群为基础的辨证论治方式，这导致临床医家在药物选择上各不相同。为了能从散在、庞杂的中医文献资料中探索总结MS的中医证治规律，本研究通过检索中国知网等各大中文数据库，并对文献进行数据分析与提取，利用频数分析、聚类分析、关联规则等统计方法，深入挖掘方药的配伍规律，以期为MS的临床决策和科学研究提供可信的中医文献学依据。因文献记载中的各医家对MS的辨证用药各有不同[13-15]，本研究重点对国内公开发表的治疗MS有效的中药方剂进行研究。

1 资料与方法

1.1文献来源（1）与MS治疗有关的医案报道、个人体会、经验总结等，文献中必须包含对MS的明确诊断以及具体的医案处方；（2）与MS治疗相关的病例对照研究、随机对照研究、队列研究等。

1.2文献筛选（1）纳入标准：文献中必须包含内服处方，有确切的中药药物组成、剂量、疗程，有明确的疗效。文献中若有多次复诊记录，按初诊方药录入，若有主方，则以主方录入。纳入的病历资料应包含该处方的全部药物或主要药物组成。（2）排除标准：排除文献中药物以酒煎等非水煎制剂，以及外洗、熏蒸及离子导入等外用中药为主的文献；排除包含其他辅助疗法如手术、推拿等的文献；排除研究结果无效的文献；对于非首次就诊医案或方药记载不清医案或重复发表医案等均不纳入研究。

1.3检索方式以“代谢综合征”、“消渴”、“脾瘅”、“中医药”及“中草药”为检索词，采用主题检索和高级检索并用，以中国知网（CNKI）为主要检索平台，辅以万方数据库、维普数据库等，全面检索有关中药汤剂治疗MS的临床研究文献，检索期限为各数据库建库时间至2018年3月。

1.4药物名称、剂量规范化处理根据《中药学》[16]中的药物名称对中药名进行规范化处理。在剂量处理上，不限药物剂量，只要方剂中存在该味药，不管剂量多少，均视为同一味药纳入本研究中。

1.5数据分析和处理应用Excel 2010按照录入格式（编号、方名、药名、功效、性味、归经等）建立数据库，并对其中的中药字段采用二值属性（该药物出现则录入为1，未出现则录入为0）。采用SPSS Statistic 22.0进行聚类分析；应用SPSS Modeler 14.1进行药物之间的关联规则分析，通过“类型”和“设为标志”两个节点进行数据结构化处理。建立Apriori关联规则节点，将纳入方剂的使用频数≥10的药物进行关联分析，后建立“网络图”节点，探寻处方中已使用的、频数大于10的药物相关联的网络图。探寻相关药物之间的聚类结果及关联规则。

2 结果

本研究经二位主治医师进行文献筛选，共检索到文献856篇，通过阅读标题和摘要排除709篇，阅读全文排除95篇，总计纳入52篇文献。全面阅读全文后，得到治疗MS药方64首，涉及药物85味，药次（药物运用次数）为676。85味药物中，每味药物最少使用1次，最多使用40次。使用频次居前9的中药为白术、茯苓、半夏、黄连、陈皮、泽泻、黄芪、薏苡仁、柴胡等，其使用频次在19次或以上；使用频次5次以上的42种中药的总频次占所有使用药次（676次）的57.6%。使用频数≥5次的药物分布见表1。

2.1药物聚类分析结果对使用频次≥10的药物运用系统聚类法进行核心药物的分析和提取，对总使用频率达80%以上的19味中药进行R型聚类分析，结果见图1；由聚类分析的结果提取到7个核心药物组：分别为A1（黄芩、枳壳）；A2（柴胡、白芍）；A3（党参、苍术）；A4（陈皮、半夏）；A5（陈皮、茯苓）；A6（黄芩、柴胡）；A7（泽泻、黄芪）。

2.2高频药物内部联系之间的探索药物关联网络图采用SPSS Modeler 14.1建立节点图，网络分析结果中，强链接药对白术与茯苓关联频数为27，陈皮与茯苓为23，陈皮与半夏为21，陈皮与白术为20，白术与薏苡仁为19，白术与黄连为16，关联度网络图结果见图2。强关联药物被划分成5个组：白术与茯苓组、白术与半夏组、茯苓与半夏组、陈皮与茯苓组、陈皮与半夏组。其中关联网络线的粗细与关联频数呈正相关，关联频数越大，线条越粗；关联频数越小，线条越细。

表1 治疗MS的频数≥5药物分布Table 1 Distribution of herbs with the frequency ≥ 5 n（p/%）

图1 聚类分析药物树状图Figure 1 Tree diagram of cluster analysis results

图2 药物关联度网络图Figure 2 Herbal association showed by network

2.3药物关联规则建立Apriori关联分析模型，设定最低条件支持度为10%，最小规则置信度为80%，探究药物使用规则，共得出5条规则，支持度为15.625%～42.188%，置信度为83.333%～90.476%，提升效率为1.333～1.694倍，部署能力为1.562%～6.25%。规则具体解释（以第1条规则为例）：使用薏苡仁的方药为21个，占全部处方的32.812%，即这些处方中，有90.476%的处方使用了白术。推测未来潜在组方中（单纯从药物角度考虑），同时使用这两种药物的处方所占比例为29.688%，若同时应用白术、薏苡仁这两种药物相配伍，会使临床有效的可能提升1.448倍（也就是在随机选择药物情况下，使用这两种药物配伍会使临床有效率提升1.448倍，即这两种药物具有潜在的配对关联），其余药物潜在关联规则见表2。

表2 药物关联规则结果Table 2 Results for the herbal association rules

3 讨论

由于代谢综合征（MS）的复杂性，现代医学对于其病因及发病机制的认识尚未明确，这也直接导致MS的治疗仍较棘手。现代医学治疗MS主要是针对性地应用降压、降糖、调脂和抗血小板聚集等药物，但是缺少整体治疗方案和早期干预措施。MS病情易复发是一直困扰患者的主要问题，亟待探求新的理论和方法来解决。在中医学领域，无论是古代医家还是近现代医家，对于MS病因病机的认识皆各有侧重，这也直接影响到了药物的选择与配伍。中医在MS治疗上优势较突出，中药方剂能够灵活化裁，制定个体化的治疗方案，具有副作用少、疗效确切的优势，已受到医学界的广泛关注。

目前国内对中医药治疗MS缺乏较为统一的治疗法则及通用方药，MS的治疗具有较大的临床异质性。鉴于此，本研究制定了严格的文献纳入与排除标准，最大范围确保纳入文献的同质性。关联规则分析在医家病案分析、药物潜在使用规则研究、古籍诊治规律探索等医学实践中得到了广泛应用[17-18]。本研究应用关联规则分析探索目前医家治疗MS的高频中药及核心配伍药对。利用聚类分析及关联规则分析等数据挖掘方法找到治疗MS药物之间的潜在联系，从而挖掘治疗MS的最佳药物组合。将关联规则分析结果采用可视化的方法制成网络图，能够清晰地得到基于关联规则分析的治疗MS的药物核心组合，即常用中药处方。

本研究频数分析结果显示：白术、茯苓、半夏、陈皮、黄连、泽泻等是治疗MS的核心药物，其中陈皮、茯苓是中药汤剂中高频使用药物。陈皮性温，味苦、辛，入脾、胃经，能健脾祛湿，行气导滞；茯苓性平，味甘、淡，归心、肺、脾经，能导浊生津，逐水燥脾，补中健胃。因此可将陈皮、茯苓作为治疗MS的核心药物。现代药理研究证实：陈皮中的黄酮类成分能够降低血脂水平，增强脂肪酸氧化，具有抗氧化应激的作用[19-20]。茯苓的主要成分茯苓多糖具有抗炎[21]、抗脂质过氧化和降血糖的作用[22-23]，李骥等[24]通过实验研究证明茯苓能降低大鼠血浆内甘油三酯、血浆总胆固醇。

经过聚类分析共得到7个核心药物组，即健脾益气组（3组）的党参——苍术、陈皮——半夏、陈皮——茯苓，清热行滞组（2组）的黄芩——枳壳和黄芩——柴胡，行气养阴组（1组）的柴胡——白芍，及益气渗湿组（1组）的泽泻——黄芪。通过聚类分析得到的聚类组合及药对为治疗MS的核心药物，这些药物组合充分体现了中医治疗MS健脾益气、清热化湿的治疗大法。例如A4和A5药组中陈皮、茯苓与半夏3个药物的合用，多用于MS的脾虚湿盛证；A2与A6药组的合用，多用于MS的湿热互结证。方证对应，效果理想。应用关联规则分析预测药物使用的潜在规则，发现5条药物关联规则，其中陈皮为核心药物，陈皮、茯苓为核心药对。陈皮具有理气燥湿化痰之功，茯苓则有健脾渗湿利水之效。二药相辅相成，能最大限度加强对MS的功效。以陈皮为主药，辅以健脾益气、清热祛湿药物，如健脾益气的党参和健脾利湿的白术，其规则适用于陈皮、茯苓为核心药对的其他4条规则。推测未来潜在组方中，同时使用这两种药物的处方所占比例为35.94%，使用陈皮、茯苓药物相配伍，可能会使临床有效率提升1.51倍。故临床以二陈汤、黄连温胆汤等包含陈皮和茯苓的复方治疗MS较为多见。

综上所述，本研究采用聚类分析及关联规则分析等方法探索治疗MS组方的用药规律，得到其治疗大法当为健脾益气、清热祛湿，具有潜在关联规则的药物有白术——薏苡仁、半夏——枳壳、茯苓——党参、茯苓——陈皮、白术——党参。其中陈皮为核心药物，陈皮——茯苓为组方基础。这些药物规律将拓宽治疗MS的用药思路，指导临床用药，为临床实践或基础研究提供有益的线索。但因相关的数据挖掘方法都有其自身的不足和限制，故本研究所得到的核心药物需在中医辨证思想的指导下选择性地应用。