肺康颗粒对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者肺功能及生活质量的影响

黄慧婷， 周游， 刘小虹， 孙鹏艺， 张伟

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学，广东广州 510405）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种发病率很高的慢性呼吸系统疾病，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及各种外界有害因素的影响，经常反复发作，从而逐渐产生各种心肺并发症[1]。目前，西医常用的药物尚不能改善评价肺功能有效指标的1秒钟用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）的下降，因此，尽早开发出一种对该病稳定期治疗有效的药物是现代医学亟待解决的问题。中医学对多种慢性疾病的功能调适和恢复治疗均有独到的疗效，其中针对COPD稳定期治疗效果的临床报道也很多，中医药的疗效已经被充分证明[2-4]。

肺康颗粒为广州中医药大学第一附属医院长期应用于临床的院内制剂，该制剂具有补肺益气、活血化瘀之功效[5-6]。本课题组通过多年临床研究发现，该药在改善患者症状、降低中医证候评分和提高生活质量等方面均较支气管扩张剂有明显的优势。因此，我们参考临床流行病学和循证医学的理念和方法，结合中医药临床辨证论治等特点，本着真实可靠地反映和评价中医药临床治疗效果的原则，在集成既往研究成果的基础上，结合国内外在本领域的研究成果，设计了本试验方案。以期通过观察肺康颗粒治疗COPD稳定期的临床疗效研究，为确立COPD中医康复方案，最终形成可推荐的COPD康复治疗指南或临床路径提供依据。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2015年1月～2017年12月在广州中医药大学第一附属医院呼吸科门诊及住院部就诊的234例符合纳入标准的COPD稳定期患者为研究对象。采用随机单盲原则将患者随机分为治疗组121例和对照组113例。本研究符合医学伦理要求并通过医院伦理委员会审核批准。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 COPD诊断标准、分期标准和严重程度分级标准参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）[7]。出现呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，并有COPD危险因素暴露史的患者均应考虑诊断为COPD；肺功能检查为确诊COPD的必备条件，应用支气管舒张剂后，FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜70%表明患者存在持续性气流阻塞，即可明确诊断为COPD。

1.2.2 中医诊断和辨证标准 参照《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[8]中“喘病”、“肺胀”和《中医内科常见病诊疗指南·西医疾病部分》[8]中慢性阻塞性肺疾病的证候诊断，结合课题组新近制定的、2010年全国中医内科肺系病第十四次学术研讨会通过的“慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准”（讨论稿）等有关内容制定。（1）肺气虚：①咳嗽或喘息、气短，动则加重；②神疲、乏力或自汗；③恶风，易感冒；④舌质淡、苔白，脉沉细或细弱。具备①、②、③、④中的3项即可诊断。（2）肺脾气虚：①咳嗽或喘息、气短，动则加重；②神疲、乏力或自汗，动则加重；③恶风，易感冒；④纳呆或食少；⑤胃脘胀满或腹胀或便溏；⑥舌体胖大或有齿痕，舌苔薄白或腻，脉沉细或沉缓或细弱。具备①、②、③中的2项，加④、⑤、⑥中的2项即可诊断。（3）肺肾气虚：①喘息、气短，动则加重；②乏力或自汗，动则加重；③易感冒，恶风；④腰膝酸软；⑤耳鸣，头昏或面目虚浮；⑥小便频数、夜尿多，或咳而遗尿；⑦舌质淡、舌苔白，脉沉细或细弱。具备①、②、③中的2项，加④、⑤、⑥、⑦中的2项即可诊断。（4）肺肾气阴两虚：①喘息、气短，动则加重；②自汗或乏力，动则加重；③易感冒；④腰膝酸软；⑤耳鸣，头昏或头晕；⑥干咳或少痰、咯痰不爽；⑦盗汗；⑧手足心热；⑨舌质淡或红、舌苔薄少或花剥，脉沉细或细弱或细数。具备①、②、③中2项，加④、⑤中的1项及加⑥、⑦、⑧、⑨中的2项即可诊断。

1.3纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合上述COPD的中西医诊断标准；②符合上述肺气虚、肺脾气虚、肺肾气虚、肺肾气阴两虚证的辨证标准；③既往2年有两次或以上的急性加重；④正在使用或第1次访视给予处方长效支气管舒张剂；⑤有基线肺功能测定值；⑥40岁≤年龄≤80岁；⑦入选前1个月内未参加其他干预措施的临床研究；⑧自愿接受治疗并签署知情同意书的患者。

1.3.2 排除标准 ①入组前4周内因COPD急性加重住院治疗或入选前1个月内口服糖皮质激素的患者；②医生诊断有哮喘的患者；③妊娠期及哺乳期妇女；④神志不清、痴呆及各种精神病患者；⑤心功能Ⅳ级及血流动力学不稳定的患者；⑥合并有支气管扩张、支气管哮喘、活动性肺结核、闭塞性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、肺栓塞、气胸、胸腔积液的患者；⑦患有影响呼吸运动功能的神经肌肉疾病患者；⑧合并有严重肝肾疾病（严重肝脏疾病是指肝硬化、门脉高压和静脉曲张性出血，严重肾脏疾病包括透析、肾移植）和肿瘤患者；⑨各种原因长期卧床的患者。

1.4治疗方法2组患者均给予西药常规治疗，在符合相关标准的基础上，医生根据患者病情，选择适当的长效支气管舒张剂进行单药或联合用药治疗，包括：①长效吸入β2受体激动剂（LABA）类：茚达特罗（生产厂家：瑞士Novartis Pharma Stein AG；批准文号：注册证号H20160302），每次150 μg，每日1次。②长效 M受体拮抗剂（LAMA）：噻托溴铵（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20090279；规格：18 μg× 60吸），每日1次，每次18 μg。③LABA/吸入型肾上腺糖皮质激素（ICS）复合制剂：沙美特罗/氟替卡松（舒利迭，生产厂家：英国Glaxo Operations UK Limited；批准文号：注册证号H20140164），每日2次，每次1吸，每吸含药量分别为 50/250 μg和50/500 μg。布地奈德/福莫特罗（生产厂家：瑞典AstraZeneca AB；批准文号：注册证号H20140458；规格：160/4.5 μg×60吸），每日2次，每次2吸，每吸含药量为160/4.5 μg。④口服氨茶碱片（生产厂家：天津力生制药股份有限公司；批准文号：国药准字H12020118），具体用法用量按照医生处方进行。

在此基础上，治疗组给予肺康颗粒（为广州中医药大学第一附属医院治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的院内复方制剂，由本院药剂科统一制备；药物组成：黄芪、西洋参、茯苓、冬虫夏草菌粉、灵芝、丹参、法半夏、甘草等；主要功效：健脾补肺）治疗，每日1次，每次10 g，开水冲服。对照组给予肺康颗粒安慰剂（安慰剂成分为淀粉，外观与肺康颗粒相同，由本院药剂科统一制备和提供）治疗，每日1次，每次10 g，开水冲服。2组患者均给予连续治疗12个月。

1.5观察指标

1.5.1 主要指标及观察时点

1.5.1.1 肺功能检测 分别于治疗前、治疗3个月和治疗12个月检测记录2组患者的肺通气功能，包括FVC、FEV1、FEV1占预计值百分比。于用药前30 min测定，如提前则应不超过2 h，短效支气管舒张剂在访视前8 h停用。为减少各检测间差异，如条件允许应在整个研究过程中使用同一仪器，且工作人员应在每次访视时对患者进行指导及评价。

1.5.1.2 COPD急性加重次数和程度观测 急性加重严重程度包括：轻度（呼吸症状加重，患者可以通过增加药物来控制）；中度（需要全身糖皮质激素和/或抗生素治疗）；重度（需要住院或急诊治疗）。统计研究期间急性加重次数、加重程度、住院时间、加重间隔时间；如两次急性加重间隔在5 d内则算为1次急性加重。治疗期间每3个月观察记录1次。

1.5.2 次要指标

1.5.2.1 临床症状与体征评分 包括咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀等，治疗期间每3个月观察1次，并记录和统计治疗前及治疗12个月时的评分情况。

1.5.2.2 mMRC量表（改良英国MRC呼吸困难问卷）评分分级 分别于治疗前和治疗3、6、9、12个月访视时，由研究者对患者进行评估，记录和统计治疗前及治疗12个月时的评分分级情况。

1.5.2.3 CAT量表（COPD患者生活质量评估问卷）评分 分别于治疗前和治疗3、6、9、12个月访视时，由研究者对患者进行评估，记录和统计治疗前及治疗12个月时的评分情况。

1.5.2.4 合并用药情况 记录在观察期间合并使用短效支气管扩张剂药物、长效支气管扩张剂药物的具体药物的名称、用量、用法等。

1.5.2.5 安全性观测指标 包括血、尿、大便常规检查，以及心电图和肝、肾功能检查；观察不良事件的发生情况。治疗期间每3个月、随访期间每6个月观察记录不良事件1次，其余安全性指标分别于治疗前和治疗12个月时各监测记录1次。

1.6统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料以均数±标准差(-x±s)表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方法分析；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落退出情况本研究共纳入234例病例，其中对照组113例，治疗组121例。观察过程中，对照组失访10例，未能完成检查3例，共脱落13例；治疗组失访16例，未能完成检查5例，共脱落21例。对照组与治疗组最终完成临床研究的病例数均为100例。

2.2 2组患者的基线资料比较对照组100例患者中，男78例，女22例；年龄41～80岁，平均年龄（68.10±6.83）岁。治疗组100例患者中，男75例，女25例；年龄42～80岁，平均年龄（67.83±7.01）岁。2组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2组患者治疗前后肺功能比较表1结果显示：治疗前，2组患者的FVC、FEV1、FEV1占预计值百分比值等肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的FVC、FEV1、FEV1占预计值百分比值等均较治疗前有一定程度改善，但各项观察指标组内治疗前后比较及组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示在西药常规治疗基础上加用肺康颗粒在改善稳定期COPD患者肺功能方面的疗效与单纯西药常规治疗相当。

表1 2组患者治疗前后肺功能指标比较Table 1 Comparison of pulmonary function parameters in the two groups before and after treatment

2.4 2组患者治疗前后mMRC分级比较表2结果显示：经秩和检验，治疗前，2组患者的mMRC分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的mMRC分级较治疗前显著降低（P＜0.05），而对照组患者治疗前后mMRC分级无明显变化（P＞0.05）；组间比较，治疗组在降低mMRC分级方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在西药常规治疗基础上加用肺康颗粒可以有效降低COPD患者的mMRC分级。

表2 2组患者治疗前后mMRC分级比较Table 2 Comparison of mMRC grading in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.5 2组患者治疗后急性加重次数比较表3结果显示：治疗后，治疗组患者的急性加重发作次数较对照组明显减少，组间比较（经χ2检验），差异有统计学意义（P＜0.05），提示在西药常规治疗基础上加用肺康颗粒可有效降低急性加重发作次数。

表3 2组患者治疗后急性加重发作次数比较Table 3 Comparison of the frequency of acute exacerbation in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.6 2组患者治疗前后CAT评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的CAT评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的CAT评分较治疗前明显降低（P＜0.05），而对照组治疗前后CAT评分无明显变化（P＞0.05）；组间比较，治疗组在降低CAT评分方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在西药常规治疗基础上加用肺康颗粒可有效降低患者的CAT评分。

表4 2组患者治疗前后CAT评分比较Table 4 Table 4 Comparison of CAT scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.7 2组患者治疗前后临床症状评分比较表5结果显示：治疗前，2组患者咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀等各项临床症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的咳嗽、咯痰、喘息、气短症状较治疗前有显著改善（P＜0.05），而对照组仅咯痰症状较治疗前有显著改善（P＜0.05）；组间比较，治疗组在改善喘息症状方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示西药常规治疗后可有效改善患者的咯痰症状，加用肺康颗粒治疗后可有效改善患者的咳嗽、咯痰、喘息、气短症状，特别是在改善患者喘息症状方面有明显优势。

表5 2组患者治疗前后临床症状评分比较Table 5 Comparison of clinical symptom scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.8 2组患者治疗前后安全性指标比较表6结果显示：治疗期间，2组患者均无明显不良反应情况发生，且治疗前后血常规[白细胞计数（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）]和肝、肾功能[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）]等安全性指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示采用西药常规治疗以及加用肺康颗粒治疗对患者均安全。

表6 2组患者治疗前后安全性指标比较Table 6 Comparison of clinical safety parameters in the two groups before and after treatment (-x±s)

3 讨论

目前，中西医对慢性阻塞性肺疾病（COPD）病因及病理机制认识已有相当大的进展，现代研究[9]表明，COPD患者常伴胃肠功能紊乱和肠道菌群失调，其中脾肾两虚证患者的胃电图波幅明显低于健康人，说明COPD患者易引起脾虚，其机制可能是胃肠道瘀血、缺氧，使胃电起点频率和平滑肌生物电传导特性改变，从而导致胃蠕动紊乱和排空障碍。此外，COPD患者普遍存在营养不良状况，有研究[10]显示，COPD患者合并营养不良的发生率可高达24%～71%。近年来的研究[11-12]表明，低体质量是COPD患者预后不良的独立危险因素；营养不良不仅使呼吸肌尤其是膈肌的能量供应不足而发生萎缩，从而降低肺通气功能，导致呼吸功能衰竭，而且更进一步影响到机体的免疫防卫系统，使肺和呼吸道防御功能受损，引起肺部的反复感染，导致病情恶化，严重影响了患者的预后及生活质量。这些研究结果均在一定程度上与中医的病因病机认识有不谋而合之处。

中医认为，COPD应归属于“肺胀病”范畴，缓解期COPD病机为“本虚标实”，病位在脾、肺、肾三脏，其本质为三脏功能失调[13]。肺脏长期受到内、外邪气侵袭，导致肺宣降功能失常，日久损及肺气，肺虚则出现子盗母气，日久形成肺脾两虚，病势日久损及肾气，最终导致肺脾肾俱虚。而肺脾肾为体内水液代谢重要脏器，三脏亏虚致水液代谢失常，水湿停聚于体内日久形成痰饮；肺脾肾气虚，无力推动血行，血行缓慢而成瘀，久而瘀阻血脉，最终形成气虚、血瘀、痰浊共同致病。气虚、血瘀、痰浊一方面表现为患者正气不足，机体抵抗力下降，卫表不固；另一方面痰瘀互结阻遏气机，加重了全身脏器的损害，使得病情进一步恶化[14-16]。因此，以补肺益气、活血化瘀为法治疗，对缓解期COPD的病情缓解有着重要的临床实际意义。尤其COPD患者病机多为本虚标实，虚实夹杂，故用药不可偏执一端，不可单一使用补法或清法，而要清补兼施。基于对上述病因病机的理解，在治疗上，我们着眼于补虚、祛痰、化瘀，拟方肺康颗粒治疗。肺康颗粒由黄芪、西洋参、茯苓、冬虫夏草菌粉、灵芝、丹参、法半夏、甘草组成，方中冬虫夏草补肺益肾，固护卫表，结合西洋参、灵芝补脾益肺，茯苓、法半夏燥湿化痰健脾，丹参活血化瘀，甘草调和诸药，诸药合用，共奏补气固本、滋养五脏、止咳化痰之功效。现代药理研究[17]发现，冬虫夏草菌粉能减轻COPD气道炎症的程度，有效阻止肺气肿病理改变的进一步发展，进而改善患者的肺通气功能。黄芪含有如黄芪多糖、黄芪苷等有效成分，具有调节免疫、保护细胞、抗氧化等功能。本课题组前期动物实验证实，肺康颗粒能显著升高白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）含量，纠正TH1/TH2细胞失衡，从而调节机体免疫功能；同时，可减少肺组织中内皮素-1（ET-1）的合成和释放，从而改善肺动脉高压状态及减少肺血管内皮的损伤；且肺康颗粒可通过影响转化生长因子-β（TGF-β）基因表达以阻断气道重塑，改善COPD症状，延缓COPD发展过程。

本研究采用两种干预措施治疗本病，治疗后患者在临床症状及肺功能方面均有一定程度改善。与单纯西药常规治疗的对照组比较，治疗组加用肺康颗粒治疗后，患者的咳嗽、咯痰、喘息、气短症状明显改善，CAT评分和mMRC分级明显降低，同时急性加重发作次数明显减少。而在肺功能改善方面，2组患者均有好转趋势，但差异无统计学意义，可能与本研究的样本量较小有关。

综上所述，肺康颗粒治疗COPD稳定期患者的疗效值得肯定，但确切的疗效及作用机制仍有待进一步深入研究。