食管癌根治术后应用网膜包裹吻合口荟萃分析

脱广鑫 庞瑶 王文昊 朱晓磊 朱自江

食管癌根治术后吻合口瘘是影响院内病死率和术后生活质量的主要并发症之一[1]。 据报道，目前吻合口瘘的发生率高达50%[2]，病死率高达30%～60%[3-5]。Peracchia等[6]研究发现，吻合口瘘的危险因素主要包括血液供应不足、吻合口部位张力过大以及吻合口失去浆膜层。研究[7-8]发现，大网膜可以分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导新生血管形成，同时有局限恶性炎症的作用，这些特征可以在吻合口周围形成一个合适愈合的环境。但是，使用网膜包裹吻合口也有一定风险。因为大网膜需要胃网膜右动脉供血，这可能会影响到管状胃的血液供应。有研究[7-8]曾报道动物和人体模型中大网膜坏死的案例。目前，还没有足够的证据能够表明食管癌根治术后吻合口周围需要大网膜包裹。因此，本研究荟萃分析了食管癌根治术后使用大网膜包裹吻合口与未行网膜包裹吻合口对吻合结果的影响。

资料与方法

一、 文献检索

在Medline、EMBASE和Cochrane图书馆3个文献数据库进行检索。使用的检索词主要包括：omentum*、omental、omentoplasty、esophagus、esophagostomy、esophagoplasty、oesophagostomy、esophagostomies、anastomotic Leak*、anastomotic leakage*(*表示匹配的数量不受限制)。通过充分阅读纳入文章和已发表的会议论文及其参考资料，以确定进一步的相关研究。

二、 纳入标准

两名研究者分别评估拟纳入的文章标准；如果存在异议，通过协商达成一致。纳入标准：①关于食管癌根治术后使用网膜包裹与未行网膜包裹吻合口的所有比较类文章；②主要或次要结局指标包括吻合口瘘；③足够大的样本量(样本量>100)；④文章仅限于2000年后出版；⑤文章以英文发表。

三、 数据提取与分析

提取符合条件的研究数据，使用Jadad表文章的质量。从纳入文章中提取的信息包括患者的基本信息特征(例数、年龄、性别、肿瘤分期和术前化疗情况)、手术技术细节(吻合位置、吻合方法和评估泄漏的方案)和术后结局指标(吻合口瘘、吻合口狭窄、院内病死率和住院时间)。

四、 荟萃分析

从符合条件的文章中提取并合并数据。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)、相对风险(relative risk，RR)和风险差(risk difference，RD)；连续性变量采用加权平均差(weighted mean difference，WMD)；各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)。对于每个结局指标，如果使用不同的统计学方法得到的结果相似，则结果只报告OR值；如果不同的统计学方法得到的结果不同，则需要根据数据的特征选择分析方法，并报告相应的结果[9]。本研究使用BoxePierce检验(Q统计)和I2统计来评估研究中的统计异质性。Q统计量的P<0.1或I2> 50%表示存在异质性[10]。根据吻合口位置(胸腔内或颈部)、吻合方法(手动或机械)和术前化疗情况(化疗或未化疗)进行亚组分析探讨异质性来源。采用Der Simonian和Laird描述的随机效应模型确定汇总结果测量值[11]；采用Review Manager V5.3(Cochrane Collaboration，Oxford，UK)软件分析数据。

五、 特别说明

Sepesi等[12]的研究中有84%的患者接受了术前化疗，Ye等[13]研究的患者均接受了术前化疗，其他4篇文章[14-17]的患者均未接受术前化疗。Sepesi等[12]的研究未按术前化疗与否对患者进行分组，无法得知两组情况，且化疗患者占84%，意味着绝大对数患者进行了术前化疗，因此粗略地将Sepesi等[12]研究中的患者和Ye等[13]研究中的患者全部划分为化疗组。本研究中，实验组指网膜包裹吻合口组，对照组指未行网膜包裹吻合口组。

结 果

一、 文献检索结果

在Medline、EMBASE和Cochrane图书馆3个文献数据中共检索到382篇文章，其中78篇文章因重复被剔除。图1是文献筛选的流程图，根据文章纳入标准最后纳入6篇文章，共包含1 608名患者，其中740名患者使用网膜，868名患者未使用网膜[12-17]。表1描述了纳入文章中患者的基本信息特征和每篇文章的Jadad评分；表2描述了手术技术和泄漏评估方案(均采用类似的放射学方法和临床标准评估吻合口漏)；表3描述了荟萃分析后的网膜包裹与无网膜包裹吻合口组的结果及亚组分析结果；表4总结了术后结局指标(包括吻合口瘘、吻合口狭窄、院内病死率和住院时间)。由于纳入文章较少，因此没有评估发表偏倚。

二、 吻合口瘘

与对照组相比，网膜包裹后吻合口组中吻合口瘘的发生率明显降低(OR=0.37，95%CI：0.23～0.60，P<0.0001)，没有检测到异质性(I2= 5%，P=0.38)。在亚组分析中显示，吻合口位于胸腔内的使用网膜包裹后吻合口瘘的发生率降低了约2倍(OR=0.48，95%CI：0.27～0.84，P=0.010)，吻合口位于颈部的吻合口瘘降低了约4倍(OR=0.26，95%CI：0.12～0.54，P<0.001)。手工吻合的吻合口瘘发生率降低了约4倍(OR=0.24，95%CI：0.09～0.61，P= 0.003)，器械吻合的吻合口瘘发生率降低了约2.5倍(OR=0.43，95%CI：0.23～0.79，P=0.007)。未化疗的使用网膜包裹吻合口后吻合口瘘的发生率降低了约4倍(OR=0.24，95%CI：0.12～0.47，P<0.0001)；化疗患者网膜包裹与否对吻合口瘘没有影响(OR=0.57，95%CI：0.26～1.24，P= 0.160)(图2)。

图1 检索文献流程图及结果

表2 手术细节及泄漏评估[n(%)]

表3 网膜包裹与无网膜包裹吻合口组的结果及亚组结果荟萃分析

变量纳入研究数例数效应估计量P值1.1 吻合口瘘61 6080.37 [0.23～0.60]<0.00011.2 吻合口瘘 1.2.1 颈部吻合45210.26 [0.12～0.54]0.0003 1.2.2 胸腔内吻合41 0870.48 [0.27～0.84]0.011.3 吻合口瘘 1.3.1 手工吻合23780.24 [0.09～0.61]0.003 1.3.2 器械吻合41 2300.43 [0.23～0.79]0.0071.4 吻合口瘘 1.4.1 未化疗47930.24 [0.12～0.47]<0.0001 1.4.2 化疗28150.57 [0.26～1.24]0.161.5 吻合口狭窄47930.70 [0.22～2.18]0.61 1.5.1 手工吻合23781.61 [0.67～3.84]0.29 1.5.2 器械吻合31 0220.39 [0.24～0.61]<0.0011.6 吻合口狭窄 1.6.1 未化疗47930.82 [0.37～1.80]0.61 1.6.2 化疗16070.34 [0.18～0.63]0.00061.7 院内病死率51 0010.61 [0.25～1.51]0.29 1.7.1 手工吻合23780.83 [0.25～2.79]0.76 1.7.2 器械吻合36230.42 [0.11～1.62]0.211.8 院内病死率 1.8.1 未化疗47930.67 [0.24～1.89]0.45 1.8.2 化疗22080.47 [0.08～2.88]0.411.9 住院时间437-2.13 [-3.57～-0.69]0.004

表4 术后结局指标

三、 吻合口狭窄

只有4篇文章报道了吻合口狭窄。通过对这4篇文章关于吻合口狭窄数据的荟萃分析发现，网膜包裹吻合口组与对照组的吻合口狭窄情况几乎没有差异(OR=0.82，95%CI：0.37～.80，P=0.61)，但是研究存在相当大的异质性(I2= 49%，P=0.12)。亚组分析显示异质性主要来源于吻合方式，器械吻合组中使用网膜包裹吻合口狭窄发生率显著低于未使用网膜包裹组(OR=0.39，95%CI：0.24～0.61，P<0.001)(图3)。

四、 院内病死率和住院时间

图2 网膜包裹与无网膜包裹吻合口的食管癌切除术后吻合口瘘发生率荟萃分析

图3 网膜包裹与无网膜包裹吻合口的食管癌切除术后吻合口狭窄发生率荟萃分析

图4 网膜包裹与无网膜包裹吻合口的食管癌切除术后院内病死率荟萃分析

图5 网膜包裹与无网膜包裹吻合口的食管癌切除术后住院时间荟萃分析

讨 论

本研究共纳入6篇比较网膜包裹与未行网膜包裹吻合口的文章，通过荟萃分析发现使用网膜包裹吻合口是安全可行的。一方面，网膜包裹吻合口较明显地减少了食管癌根治术后吻合口瘘的发生率，并且缩短了住院时间；另一方面，网膜包裹吻合口不会影响吻合口狭窄发生率和院内病死率。

吻合口瘘是食管癌根治术后最严重的并发症，主要原因是吻合口周围血液供应不足，吻合口部位张力过大，导致吻合口腔内浆膜层的丢失[6]。早在1997年，Zhang等[18]研究发现网膜脂肪细胞是VEGF的主要来源。VEGF可诱导血管生成和新生血管的生长。动物实验证实，网膜包裹的受损肠壁可以在术后第3天就生成与网膜相连的血管[19]。Zhang等[18]的研究还发现，缺氧可导致网膜脂肪细胞中VEGF表达的增加。Adams等[19]研究发现，网膜可以作为防止早期吻合口瘘的“塞子”，同时还可以作为后期瘘口修复的肉芽组织以及新生血管的来源，从而对受损的吻合口起到保护和修复的作用。这些研究为本研究的结果提供了理论依据。在亚组分析中，作者发现化疗组中网膜包裹吻合口和未行网膜包裹吻合口的两组之间吻合口瘘的发生率比较无统计学差异，因此Jurkiewicz的研究[20]认为这很有可能是由于化疗药物对VEGF的抑制作用导致网膜和胃壁之间无法形成有效的微血管吻合，网膜为吻合口周围供血的作用被大大削弱，导致网膜包裹后的化疗组与未行使网膜包裹的化疗组吻合口瘘发生率无统计学差异。

既往的研究报道，吻合口位于颈部更容易发生吻合口瘘。这可能是由于颈部吻合口处于更大的张力下，吻合口位置较高，为吻合口提供血液需要更高的压力，因此吻合口周围缺血的风险高于胸腔内吻合[21-23]。通过对吻合部位的亚组分析比较吻合口瘘的发生率，在高风险的颈部吻合亚组中，网膜包裹可能更加有优势。同样，我们还发现网膜包裹更适合于手工吻合。虽然网膜包裹吻合口的狭窄率与手动吻合术有关，但狭窄率与网膜包裹与否无关。同时，网膜包裹吻合口对院内病死率的影响可以忽略不计。既往有文献[7- 8]质疑网膜成形术的安全性，认为网膜包裹会增加肿瘤复发的风险，从而增加病死率；但就目前我们的研究并未发现网膜包裹会提高病死率。有人认为预留大网膜会增加手术的复杂性并延长手术时间，牵拉过程中会造成网膜血管的损伤，但就我们的纳入研究及相关文献观察，预留大网膜并将其固定所花费的时间与术者熟练度有很大关系，需要7～20 min，而且不需要预留太大的网膜，一般4 cm×2 cm足够包裹，因此牵拉过程中几乎不会由于牵拉导致网膜血管损伤，就本研究纳入的文章及相关研究，未发现由于牵拉导致的网膜血管损伤事件的发生。本研究证明网膜包裹吻合口技术是安全可行的。

先前的研究[25-26]发现，小型试验比大型试验更容易报道有益的结果，小试验常常会扭曲荟萃分析的结果。因此，与之前类似的荟萃分析相比[22,24]，本研究排除了样本量小于100的文章，选择数据较大的文章纳入，从而减少小样本量研究对最终研究结果的影响。纳入的6篇文章中只有3篇是Jadad评分较高的随机对照试验，另外3项研究的Jadad评分较低，且所纳入研究均未报告盲法，这可能会增加偏倚风险。在这些研究中，吻合口瘘的定义很广泛，缺乏统一的标准，这可能会在一定程度上影响吻合口瘘的发生率；同时本文缺乏长期生存率和评估术后生活质量的分析。在本研究的亚组分析中，术前化疗组患者的纳入并不严格，这可能会降低荟萃分析结果的可靠性。因此，网膜包裹吻合口对食管癌根治术后吻合口瘘的影响仍需要大量的前瞻性研究来验证。

综上所述，网膜包裹吻合口有助于减少食管癌根治术后吻合口瘘的发生率并缩短食管癌根治术后的住院时间。同时，该技术不会增加院内病死率和术后吻合口狭窄的发生率。这项荟萃分析可能表明食管癌根治术后的网膜包裹吻合口是一种安全有效的预防吻合口瘘的方法。