以创新能力培养为导向的“微生物制药学”教学改革研究

王宇光，朱冰春2，于欣君

(1.浙江工业大学 生物工程学院，浙江 杭州 310014；2.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

在新形势下，面对扑面而来、汹涌澎湃的新一轮世界范围的科技革命和产业变革，党和国家的事业发展对高等教育的需要，对科学知识和优秀人才的需要，都比以往任何时候都更为迫切[1-2]。

目前高等学校人才培养工作已进入提高质量的升级期、变轨超车的机遇期、改革创新的攻坚期[3]。面对新时代新形势新要求，高校教育存在的一些普遍性的问题就突显出来，这些问题可以说是影响通过高等教育实现强国建设的突出薄弱环节和重点难点问题。其中最典型的问题就是党和国家的事业发展带来的日益增长的对创新型人才的需求与落后的教育水平(如教育理念、教育投入、教育评价标准和教育政策机制的导向等)之间的矛盾，这当中提升课堂教学创新能力是我们教育理念中最迫切的需求之一。笔者以“微生物制药学”的教学改革研究为切入点，探讨新形势下以创新能力培养为导向的课堂教学改革的理念和方法。

1 明确目标

做任何一件事，都要确立一个目标，目标很重要，是前进的方向和动力[4]。明确的目标会为生活和工作提供方向和动力，像是航行中的船，如果没有方向，那么任何风向都是逆风。课堂教学也一样，如果一门课(甚至小到一堂课)没有明确的目标，无论采用何种教学方法，教授何种内容都是徒劳的。

“微生物制药学”确定了总的学习目标是：掌握微生物制药的基本生产工艺和各种微生物产药物的结构、性能(药效)、作用机制以及耐药性产生机制；总的创新能力目标是：理解各种微生物产药物结构与其性能之间的关系、能创新地提出克服耐药性的解决方案，并结合微生物药物的前沿创新地设计出可能具有药效的化合物分子。在此基础上明确每节课的学习目标(知识目标)和创新能力目标。例如β-内酰胺类药物这一节课的知识目标为掌握β-内酰胺类药物的作用机制和耐药性产生机制；创新能力目标为理解药物结构与性能的关系、能创新地提出可能克服耐药性的解决方案。

2 引导培养创新思维

创新思维是创新能力中的基本思维素质，引导培养创新思维是培养创新能力的重要手段之一。引导培养创新思维最有效的方法是在课堂教学中及时设置创新问题情境，引导学生进行创新性思考，从而提高创新能力。

良好的问题情境设计，可以使学生产生一种心理上的期待感，形成对问题探究与主动思考的强烈热情，是培养学生创造性思维的重要手段。为此，一方面课堂教学时要营造宽松、自由、和谐的学习氛围，形成有利于学生创新能力培养的环境；另一方面要根据不同章节教学内容的特点，不断地创新问题情境。问题情境的设计要遵循“难而有度、繁而有法、答而有革”的原则，即设置的问题情境要有一定的难度，学生必须通过努力才能完成，整个思考的过程就是一个创新的过程。

先选定本课程中涉及的一个待解决的科学问题，引导学生以已掌握的课堂知识为基础，辅以其它专业知识，进行主动地推理与大胆地想象，作出科学问题的解决方案。笔者以“微生物制药学”课程中“β-内酰胺类药物”一节为例来说明引导创新思维的过程，见图1。

图1 “β-内酰胺类药物”课堂讲授中引导创新思维的过程Fig.1 The process of introducing innovative thinking in the lecture of “β-lactam drugs”

如图1所示，在“β-内酰胺类药物”的课堂讲授中，课堂基本知识为β-内酰胺类药物的结构和β-内酰胺类药物的作用机制；需要辅助的其他相关专业知识为细胞壁的组成和肽聚糖的生物合成；讲授中先让学生掌握课堂基本知识和回忆复习其它相关专业知识，在此基础上循序渐进的引导学生思考设置好的带有难度和广度梯度的问题情境1、问题情境2和问题情境3，随着问题情境难度和广度的不断加大，学生会被引导着沿着“问题情境轨迹”进行创新性思考，而且这种创新性思考也会随着问题情境难度和广度的不断加大而发生相应的深邃化和扩展化，从而使学生的创新思维得到有效的培养和提高。

3 营造课堂氛围，着力渲染创新气氛

虽然环境不是决定事物发展的主要因素，但是环境对事物的发展有着重要的影响。课堂的教学氛围对调动学生的积极性、激发学生的想象力和创造力是非常重要的。因此，在“微生物制药学”的授课过程中，可以适当地引入一些有关药物的发现、修饰以及应用等过程中的科学研究轶事，例如青霉素的发现者亚历山大·弗莱明[5-7]、DNA双螺旋结构的提出者沃森和克里克[8]、万古霉素的发现者Pittenger和Brigham等[9]的科研故事，来渲染创新气氛。

另一方面，还可以适当地提出一些课堂互动主题让学生参与讨论，增加互动环节来提升课堂氛围。例如，在“β-内酰胺类药物”的课堂讲授前，教师可先设置一些诸如“日常生活中同学们接触过哪些β-内酰胺类药物”“我眼中的β-内酰胺类药物”等互动主题，让学生们充分表达出自己的观点和见闻，通过老师与同学们之间的良好互动，来活跃课堂教学氛围。

4 增加授课内容的深度和广度

众所周所，创新从本质上讲是对事物现状的超越和突破，这种超越和突破是建立在创新者对事物现状的和事物本身与外界的各种联系的深入了解的基础上的。因此，对事物了解的深度和广度是对事物创新的基本保障。同样，对课堂教学而言，增加教学内容的深度和广度也是提升学生创新能力的基本保障。

例如，对于β-内酰胺类药物这一节课，通过增加授课内容的深度和广度来培养学生专一性和发散性思维，如图2所示。

图2 通过增加授课内容的深度和广度来培养学生专一性和发散性思维Fig.2 Developing students' specific and divergent thinking by increasing the depth and breadth of teaching content

图2中，在“糖肽类抗生素(万古霉素)的作用机制”一课的讲授中，讲授内容分别从纵向深度和横向广度进行了扩展。

4.1 深度扩展

先从细胞层面到分子层面讲授糖肽类抗生素的作用机制(干扰细胞壁的合成)，再从分子层面讲授糖肽类抗生素的作用机制(抑制细胞壁合成第二阶段类脂结合中一个关键的转化反应)，最后从电子层面讲授糖肽类抗生素(万古霉素)的作用机制，即万古霉素分子中7肽骨架识别未交叉连接肽聚糖链中N-酰基-D-Ala4-D-AlD-二肽，从糖肽类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基和羧基形成五个氢键，最终形成具有高度亲和力的复合物，阻碍了细胞壁的合成。如此层层递进地讲解，使学生能深度理解并分析糖肽类抗生素作用机制，旨在培养与提高学生创新能力中的专一性思维能力。

4.2 广度扩展

先横向对比糖肽类抗生素与β-内酰胺类药物的作用机制，二者的作用对象均为细菌，细胞层面的作用机制相同，均为抑制细胞壁的合成，并最终使细胞发生溶解；而二者的分子层面作用机制不同，糖肽类抗生素(例如卡那霉素[10])抑制细胞壁合成第二阶段(类脂结合)中一个关键的转化反应，β-内酰胺类药物通过抑制细胞壁中的转肽反应来干扰肽聚糖的合成；二者电子层面的作用机制也有显著的区别，万古霉素分子中7肽骨架识别未交叉连接肽聚糖链中N-酰基-D-Ala4-D-AlD-二肽，从糖肽类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基和羧基形成五个氢键，最终形成具有高度亲和力的复合物，阻碍了细胞壁的合成；β-内酰胺类抗生素的结构与供体底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)结构相似，替代供体底物与转肽酶起作用，从而干扰了正常的转肽反应。

为了进一步拓展横向类比的广度，又选择与糖肽类抗生素不同作用靶标的抗真菌药物进行对比讲解。抗真菌药物的作用对象为真菌，从细胞和分子层面讲，其作用靶位集中在细胞表面。例如，唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯类如两性霉素B等是干扰细胞膜的合成；日光霉素和多氧霉素等抗真菌药物是干扰细胞壁中几丁质的合成；卡帕芬净等抗真菌药物是干扰细胞壁中1,3-β-葡聚糖的合成；普那米星等抗真菌药物是干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成。从电子层面讲，抗真菌药物是抑制真菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。

通过不同类型药物作用机制的详细对比讲解，使学生能够更加全面地学习糖肽类抗生素作用机制，旨在培养与提高学生创新能力中的发散性思维能力。

5 启发想象力

想象力是创新能力的灵魂因素[11]。正如爱因斯坦所认为的：想像力比知识更重要，因为知识是有限的，而想像力概括着世界的一切，推动着进步。并且是知识进化的源泉。因此，启发学生想象力是培养学生创新能力的重要手段。“微生物制药学”教学中从以下几个方面来启发学生的想象力。

5.1 夯实基础教学内容，丰富想象的基础

想象是人们对过去感知过的事物映象进一步加工改造后所产生的新形象。想象是以头脑中丰富的感知映象为基础的。一个人的感知映象越丰富，其想象幅度越广阔、越深刻。因此，要培养学生的想象能力，学生的头脑中就必须有可供“加工改造”的感知映象。只有具备了广博的知识，才便于发现各种知识之间的联系，更易受到启示，触发联想和想象，产生知识的迁移、连结和贯通，最终达到认识上的飞跃，激发创新。教学中应夯实基础教学内容，例如基本的定理、理论要学扎实、学透彻；引导学生努力学习专业基础知识，具备过硬的专业理论知识，提高自身专业素养，为培养想象力打下坚实的基础。

5.2 充分利用分子对接软件，激发和培养学生想象力

分子对接是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。主要研究分子间(如配体和受体)相互作用，并预测其结合模式和亲合力的一种理论模拟方法。通过分子对接软件的模拟，可以使学生想象中的一些(诸如药物分子结构、酶受体的活性位点空间构象、药物分子与酶受体的成键方式、成键后的立体位阻等)抽象的感知映象转变为具体的图像，让学生如临其境，真切地感受到受体酶和药物分子之间的相互作用，激发和培养学生的想象力。

5.3 参与药物修饰的实验研究，巩固和发展想象力

学生科学基础知识的积累、知识体系向纵深和横向的发展、观察感知活动等只是为想象提供了大量“素材”，打好课堂想象的基础，借助分子对接软件可以“呈现”部分想象的图片，这些图片都具有“创造”成分，以再造的创新想象为主，并不能证实想象的实际结果。如果要真正地巩固和发展想象力，还必须将想象的创新成果付诸于实践，即进行相关的实验研究。实验方法选择时可以有意地选择生物法来进一步巩固学生的生物技术实验技能[12]。学生想象力的培养还有很多其他方法和途径，有一点是必须坚决把握的：脱离课堂基本知识的胡思乱想不是创造性想象，只有结合课堂基本知识运用相关专业知识，加以严密的推理与合理的想象，开拓思维的广度与深度，才是正确的创造性想象。因此，在培养学生想象力的时候，要善于调控把握，不可没有逻辑，过于荒诞。

6 结 论

在科技和工业迅速发展的新时代下，新一轮世界范围的科技革命和产业变革正席卷而来，生物技术迎来了迅猛的发展，面临创新人才短缺的问题，创新性人才教育应运而生。对于微生物制药行业，创新人才短缺的问题优为突出，因此，以创新能力培养为导向的“微生物制药学”教学改革研究迫在眉睫。通过“微生物制药学”教学改革研究工作开展，获得以下效果：1) 使授课学生树立坚定的生物制药专业的专业目标；2) 夯实了基础专业知识，丰富了想象的基础；3) 全面提升授课学生的创新思想和创新能力；4) 通过“微生物制药学”课堂教学的成功改革，可以将改革经验辐射至同类学科。