4，4′-二氟二苯甲酮的合成研究

杜友兴 何 立

（上海康鹏科技股份有限公司，上海200331）

0 前言

4，4′-二氟二苯甲酮是一种重要的含氟有机精细化工产品和医药中间体，主要用于合成新型强效脑血管扩张药物“氟苯桂嗪”、抗II型糖尿病药“地格列汀”及治疗老年神经性痴呆症药物“都可喜”等药物。此外，还可用作新型半晶型芳香族热塑性工程塑料聚醚醚酮的主要单体［1］。国内工业化生产4，4′-二氟二苯甲酮的主要方法有以下3种：1）Fridel-Crafts烷基化水解法［2］。该法以氟苯和四氯化碳为原料，先经Fridel-Crafts烷基化得到4，4′-二氟二苯二氯甲烷，再经水解、结晶得到目标产物，收率50%～85%。2）Fridel-Crafts酰基化法［3］。该法以氟苯和对氟苯甲酰卤、对氟苯甲酸等为原料，经Fridel-Crafts酰基化、结晶得到目标产物，收率大于90%。3）4，4′-二氟二苯甲烷氧化法［4］。4，4′-二氟二苯甲烷经氧化、结晶得到目标产物，产率大于90%。

在Fridel-Crafts酰基化法的基础上，参考文献［5］报道的制备对氟苯甲酰氯的方法，以对氟甲苯为原料，经柱式光氯化、水解和Fridel-Crafts酰基化反应合成了目标化合物。具体合成路线见图1。

图1 4，4′-二氟二苯甲酮的合成路线

1 试验部分

1.1 试验原料与仪器

对氟甲苯，质量分数99.2%，丹阳市万隆化工有限公司；氟苯，质量分数99.6%，常州市汇和化工有限公司；氯气，工业级，山东言赫化工有限公司；三乙醇胺、吡啶、三乙胺、三氯化铁、氯化锌、醋酸锌、三氯化铝，化学纯，上海化学试剂公司；其他原料均为商业可得的国产工业级产品，未经过处理直接使用。

岛津GC-2014C气相色谱仪，日本岛津公司，毛细管柱；HP6890/5973MSD型气相-质谱联用仪，美国HP公司，EI离子源；安捷伦1200系列液相色谱仪，美国安捷伦公司；Advance DMX400型核磁共振仪，德国Bruker公司，TMS为内标；254 nm紫外灯（40W）。

1.2 对氟三氯甲苯的合成

配有1＃砂芯板的柱式光氯化反应器（柱长100 cm，内径6 cm，内部装254 nm紫外灯），加装蛇形冷凝管和尾气吸收装置，加入对氟甲苯550.6 g（5.0 mol）、过氧化苯甲酰催化剂1.0 g和三乙醇胺抑制剂0.44 g，开启紫外灯，升温，当温度达到70℃时，控制内温为70～80℃，持续通入氯气至反应完成。停止通氯，关闭紫外灯，冷却至室温，N2吹扫1.0 h，得到淡黄色液体1 078.0 g，收率99.2%，产品质量分数99.6%。气相色谱 -质谱（GC-MS）m/z（%）：211.9（100），213.9（95.9），215.9（30.6）。

1.3 对氟苯甲酰氯的合成

在装有搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝管的1 000 mL四口瓶中，加入对氟三氯甲苯853.8 g（4.0 mol），80℃时滴加质量分数为5.0%的催化剂三氯化铁的水溶液187.4 g，滴加时间3.0 h。滴加完毕，保温反应2.0 h至原料反应完全。分液，有机相减压蒸馏，收集81～82℃（2 666 Pa）馏份，得到无色液体616.5 g，质量分数99.5%，收率97.2%。气相色谱-质谱（GC-MS）m/z（%）：158.0（100），160.0（32.0）；核磁共振氢谱（1H NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：7.15～7.22（t，2H），8.14～8.18（t，2H）；核磁共振碳谱（13C NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：115.4，115.6，128.8，132.9，133.0，167.9，169.5。

1.4 4，4′-二氟二苯甲酮的合成

在装有搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝管的1 000 mL四口瓶中，加入氟苯201.9 g（2.1 mol）和二氯乙烷605.7 g，搅拌15 min，加入无水三氯化铝293.3 g（2.2 mol）。控制内温为30～35℃，滴加对氟苯甲酰氯317.2 g（2.0 mol），滴加时间 1.0 h。滴加完毕，30～35℃反应3.0 h。将有机相倒入冰水中，搅拌30 min，静置分液，有机相脱溶，粗产品用乙醇结晶。干燥后得到白色固体419.8 g，收率96.2%，质量分数99.6%。熔点106.1～107.2℃。气相色谱-质谱（GC-MS）m/z（%）：218.0（100）；核磁共振氢谱（1H NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：7.76～7.81（m，4H），7.11～7.17（m，4H）；核磁共振碳谱（13C NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：115.5，132.5，133.6，165.3，193.8。

2 结果与讨论

2.1 氯化反应条件的优化

对氟甲苯在自由基的作用下，反应生成对氟苄氯、对氟二氯甲苯和对氟三氯甲苯，如果体系中存在金属离子，还会生成苯环氯化的副产物。因此，影响该柱式氯化反应的主要因素是反应温度和金属离子含量。反应温度主要影响反应进程，而金属离子含量主要影响苯环上氯化副反应的产生。主要考察了反应温度和氯化抑制剂对反应的影响。

2.1.1 反应温度的选择

反应温度对氯化反应收率有较大的影响：反应温度低，反应速率较小，反应时间长，转化率低；反应温度高，反应快，但易产生产品的挥发损失。考察了反应温度对转化率和收率的影响，结果见表1。

表1 反应温度对氯化反应收率的影响

由表1可见，在70～80℃时产品的含量和收率均最高。因此，选择氯化反应温度为70～80℃。

2.1.2 抑制剂的选择

反应体系中含有的少量铁、铝等机械杂质会导致苯环上发生氯化反应，从而降低光催化效果和光氯化反应速率，因此，所有原料均须蒸馏处理。吡啶、有机胺及醇胺等含孤对电子的化合物能抑制苯环上氯化副反应的发生，考察了抑制剂种类和用量对侧链氯化反应的影响，结果见图2。

图2 抑制剂对氯化反应收率的影响

由图2可见，采用不同的抑制剂和抑制剂用量，对苯环氯化都有一定的抑制作用。整体趋势是随着抑制剂用量的增加，由于苯环氯化的减少，反应收率增加，但抑制剂用量增加到一定程度时，反应收率增加不明显。在试验范围内，采用三乙醇胺作为抑制剂，且当m（三乙醇胺）∶m（对氟甲苯）＝0.8∶1 000.0时，反应收率为99.2%。

2.2 水解反应条件的优化

水解反应的主要影响因素是反应温度和催化剂种类及用量，对其逐一进行了考察。

2.2.1 催化剂的选择

三氯甲基水解为酰氯的反应常用Lewis酸作催化剂，优良的催化剂对水解反应有明显的促进作用。考察了三氯化铁、氯化锌、醋酸锌和三氯化铝催化剂对水解反应的影响，结果见图3。

图3 催化剂对水解反应收率的影响

由图3可见，采用不同的催化剂和催化剂用量进行水解，水解反应速率不同，相应的反应收率也有较大的差别。在试验范围内，采用三氯化铁和三氯化铝作为水解反应的催化剂，反应效果接近，但考虑到反应处理的便利，确定采用三氯化铁作为水解反应的催化剂，催化剂三氯化铁与对氟三氯甲苯物质的量比为0.015∶1.000，此条件下反应的收率为97.2%。

2.2.2 反应温度的选择

反应温度主要影响反应的进程和杂质的含量。在合适的反应温度条件下进行反应，反应速率大，杂质少，收率高。保持催化剂用量不变，考察反应温度对反应收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对水解反应收率的影响

由表2可知，随着水解温度的升高，反应收率先逐渐提高，当水解温度为80℃时，反应收率最高为97.2%，继续升高温度，反应收率反而有所降低。这可能是因为：温度过低，对氟三氯甲苯水解慢，生成的酰氯易进一步水解；温度过高，副反应增加。故选择水解温度为80℃，此条件下反应收率为97.2%。

2.3 酰基化反应条件的优化

氟苯与对氟苯甲酰氯的反应为Fridel-Crafts酰基化反应，影响反应收率的主要因素是物料配比和反应温度。以二氯乙烷作为反应的溶剂，考察了物料配比和反应温度对反应收率的影响，结果见表3。

表3 反应条件对酰基化反应收率的影响

由表3可见，反应温度和物料配比对反应收率都有较大的影响。反应温度较高时，会生成结构不明的焦油状物和树脂状物，使产率和质量明显下降；反应温度较低时，反应速率变小。催化剂和对氟苯甲酰氯用量过少，反应不完全，而用量过多，则引起副反应。因此，合适的物料配比为 n（氟苯）∶n（AlCl3）∶n（对氟苯甲酰氯）＝1.00∶1.10∶1.05，合适的反应温度为30～35℃，此条件下反应的收率为96.2%。

3 结论

探讨了4，4′-二氟二苯甲酮的合成工艺并进行了优化。研究了反应温度和抑制剂对对氟甲苯柱式光氯化反应的影响，确定了适宜的氯化反应温度为70～80℃，抑制剂三乙醇胺与对氟甲苯的质量比为0.8∶1 000.0；研究了反应温度和催化剂种类及用量对水解反应的影响，确定了适宜的水解反应温度为80℃，催化剂三氯化铁与对氟三氯甲苯的物质的量比为0.015∶1.000；研究了物料配比和反应温度对Fridel-Crafts酰基化反应的影响，确定了适宜的酰基化反应温度为30～35℃，氟苯与三氯化铝、对氟苯甲酰氯三者物质的量比为1.00∶1.10∶1.05。

优化后的工艺具有反应条件简单、操作简便、反应总收率高的特点，可直接应用于工业生产。