血小板聚集功能检测对脑梗塞药物治疗效果比对

贺芳 赵春香 黄文琴 高建东

【摘 要】目的：观察血小板聚集功能分析仪对阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板应用于脑梗死急性期患者临床药物治疗的疗效。方法：随机抽取我院2016年10月——2017年11月收治的脑梗死急性期患者79例，并均分为两组，其中常规组患者采取阿司匹林治疗，而联合组患者则进行阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，观察患者脑梗塞临床药物治疗效果及血小板聚集状况比对，并做出相关统计比较。结果：临床结果显示：两组患者治疗前相关评分及指数无较大差异，P>0.05，无统计意义，而联合组患者NIHSS评分及Barthel指数于治疗2周后与常规组比较具有明显差异，P<0.05，有统计学意义；联合组患者临床治疗有效率为91.11%，而常规组为64.44%，两组差异显著，P<0.05，有意义；联合组患者与常规组均有患者出现不良反应，但经治疗后均康复。结论：阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板应用于脑梗塞患者临床治疗不仅使得临床治疗更加理想，还提高了安全性，有利于患者的快速康复，值得在临床大力推广。

【关键词】脑梗死；抗血小板药物的疗效检测比对

【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）02-0087-01

血小板聚集功能的测定是一种功能性测定，是血小板活化及其释放反应，膜糖蛋白受体等综合因素的共同表现，是血小板功能检测的基础[1]。为进一步了解该方法的脑梗塞临床药物疗效，检测组比对在规定时间点采血，检测血小板聚集功能，观察阿司匹林、氯吡格雷对血小板聚集功能的影响，并根据检测结果与对照组进行临床评价的比较。用血小板聚集功能来评价阿司匹林、氯吡格雷药效，从而指导临床药物，具体实验结果如下所示。

1 材料与方法

1.1 临床资料 随机抽取我院2016年10月——2017年11月收治的脑梗死急性期患者79例，并均分为两组，其中常规组患者采取阿司匹林治疗，而联合组患者则进行阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，观察患者临床脑梗塞治疗效果及血小板聚集率的状况，年龄72～90岁，平均77.8.1±3.9岁，男性60例，女性19例。入选者随机分成氯吡格雷组27例，阿司匹林组26例，对照组26例。MAR测定实验室正常对照为40例健康体检者，年龄45.7±11.6岁，男/女比例1：1。

1.2 方法 临床实验为随机、平行研究。均针对原发病治疗，避免使用抗凝剂和其它抗血小板药物。氯吡格雷组早餐后口服波利维（每片75mg）75mg.d -1，7天；阿司匹林组早餐后口服阿司匹林肠溶片（每片25mg）100mg.d -1，7天；总疗程2周，包括1周安慰剂清洗期和1周药物治疗期；对照组未使用任何抗血小板药物。均在治疗前后由专业护士专门负责采集肘前静脉血3ml，具体采血过程：用常规采血针收集中段血3ml，前1ml血弃去不用，立即轻微上下颠倒混匀3-5次。全血置于含3.2%枸橼酸钠抗凝剂的采血管内，室温（18-25℃）静置保存，2小时内处理血样检测血样。

1.3 血小板聚集率检测方法：采用普利生LBY-NJ2血液凝聚功能分析仪，诱导剂AA终浓度为200mg/L，由上海度生公司提供；ADP终浓度为11.2umol/L由普利生公司提供。及其配套试剂、诱聚剂检测。阿司匹林的诱聚剂选用花生四烯酸（AA），氯吡格雷的诱聚剂选用二磷酸腺苷（ADP）。检测参数包括：血小板最大聚集率（MAR）、血小板平均聚集率（AAR）、血小板有效抑制率（M-INH）、血小板平均抑制率（A-INH），有几项关键问题应予以注意：（1）严格按血小板聚集的采集与分离规程执行。（2）正确应用诱导剂：包括种类和浓度。（3）温度（21±2℃）和血小板数目对该法的测定结果都有较大的影响。

1.4 药效标准：（1）应用阿司匹林后MAR≥60%用药无效，30%≤MAR<60%用药有效，MAR≤30%有显著疗效 ；（2）应用氯吡格雷后MAR≥55%用药无效，30%≤MAR<55%用药有效，MAR≤30%有显著疗效。

1.5 调整药物原则：（1）用药有效，继续应用原药物；（2）用药无效，需调整药物；（3）有显著疗效，需注意出血风险，继续应用原药物并调整剂量。

1.6 药物种类及剂量：单用阿司匹林，单用氯吡格雷及两者联合应用（阿司匹林+氯吡格雷）；阿司匹林50mg/d、氯吡格雷50mg/d为小剂量，阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d为常规剂量，阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷150 mg/d為大剂量。

1.7 统计分析：用EXCEL2007整理数据，用SPSS13.0软件包进行对照组与患者组的配对t检验以及所有观察对象3种测试方法测得参数的双变量相关性分析，数据以x±s表示，计数资料采用X2检验，治疗前后的计量资料采用配对t检验，组间比较采用F检验。

2 结果

2.1 氯吡格雷组1例因皮疹退出，其余均完成实验。各组治疗前后MAR测定值配对t检验见表1 。氯吡格雷组和阿司匹林组治疗后MAR均降低，均有非常显著差异（P<0.01）；对照组无显著差异（P>0.05）。表明2组药物治疗后2种不同诱导剂的MAR下降均具有统计学意义。

2.2 2组药物治疗前后2种诱导剂MAR差值见表2 。方差齐性检验各组方差齐性（F=1.540.05）见表3，3组间有非常显著差异（P<0.01）；各组两两分析比较见表4，各组间均有非常显著差异（P<0.01）。分析结果表明2组药物治疗后用不同诱导剂测出的MAR均有差别。

2.3 2组药物治疗前后2种诱导剂MAR结果，氯吡格雷治疗后AA诱导的MAR下降率约为服药前的23.2%；ADP诱导的下降率约为42.2%；而阿司匹林则相反，治疗后AA诱导的MAR下降率约为服药前的52.4%；ADP诱导的下降率约为22.3% 。表明药物的药理作用不同，从临床用药安全性监测角度考虑，氯吡格雷抑制二磷酸环化酶作用较强，治疗期间更应重视ADP诱导的MAR；阿司匹林抑制花生四烯酸代谢较强，治疗期间更应重视AA诱导的MAR指标的下降。

3 讨论

血小板的聚集过程检测，主要在富血小板血浆分别加入花生四稀酸、ADP、胶原和肾上腺素等不同诱导剂。透光度增加程度代表血小板聚集的强度。吸光度（OD）的变化被测量记录代表着聚集度，加入诱导剂后连续搅拌能诱发血小板聚集。使用ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集，聚集反应有两相，I相：血管壁损伤部位血小板黏附，通过损伤的组织或红细胞释放出ADP所致。特点是聚集发生迅速、可逆即聚集后的血小板又自行分离（称解聚）；Ⅱ相：聚集是由血小板本身释放的ADP诱导发生的，特点是聚集过程缓慢、不可逆[2]。本实验对照组治疗前后MAR均值与总体均值?检验无显著差异，表明实验质量控制较好，结果可靠。

3.1 阿司匹林、氯吡格雷是目前常用有效药物。阿司匹林抑制环氧化酶，能减少花生四烯酸合成前列腺过氧化物（PGG2＼PGH2）和血栓烷A2（TXA2），降低血小板聚集率。氯吡格雷是血小板ADP受体拮抗剂，其活性代谢产物可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体P2Y12结合，进而抑制血小板聚集。阿司匹林服用剂量：75—325mg，最佳剂量75—150mg； 氯吡格雷服用剂量：负荷剂量300—600mg，维持剂量75mg。由于上述两种药物作用机制的互补性两者合用增强疗效。用药发现，临床上夜间服用抗血小板药物阿司匹林及氯吡格雷疗效优于日间服用。

3.2 血小板聚集包括第一相聚集与第二相聚集。加入诱导剂1分钟的血小板聚集率称第一相聚集，又称初级聚集——PAG（1），与GPⅡb/Ⅲa和Fg的相互反应有关，如GPⅡb/Ⅲa或/和Fg有缺陷，第一相聚集减低。在第一相聚集的誘导下血小板活化，结构变化，释放ADP等内源性致聚剂，加剧血小板聚集，称第二相聚集，又称次级聚集，指加入诱导剂3分钟的血小板聚集率——PAG（3），如血小板释放反应有缺陷，第二相聚集减低。MAR是加入诱导剂4～5分钟之间的血小板最大聚集率。凡是促进血小板中的CAMP减少的物质都可诱导血小板的聚集如：ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶、瑞斯托霉素和前列腺内过氧化物。不同诱导剂对血小板的作用不同[3]。ADP诱导MAR是测定血小板活性的常用方法。AA性质不稳定性，配制贮存要求-20℃保存。

3.3 本文结果显示，应用氯吡格雷和阿司匹林治疗后MAR的下降均具有统计学意义。两种药物的差别在于药理机制不同，氯吡格雷直接抑制血小板表面的ADP受体，因此对ADP诱导MAR抑制显著；阿司匹林的抗血小板作用在于不可逆的抑制细胞内环氧化酶，减少AA代谢生成血栓素，由于阻断了AA代谢途径，因此对AA诱导MAR抑制更显著。

3.4 本观察表明，MAR测定可能是确定药物个体化用量的途径，使用不同的诱导剂可产生不同的结果。从临床用药安全性监测角度考虑，氯吡格雷监测以ADP诱导MAR为佳，阿司匹林调整理想剂量的指标应重视AA诱导MAR，该测定可能是监测阿司匹林抵抗和出血的最佳途径，当阿司匹林将AA完全阻断，可能出现AA诱导MAR低于5%，而ADP诱导MAR仍在40%左右，这两种药物都有一定的副作用，应遵照医嘱。

综上所述，目前阿司匹林、氯吡格雷在缺血性脑血管病患者中普遍应用，但是由于存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗现象，部分患者对抗血小板药物反应差，存在用药不当的可能[4]，临床实践中需要评价个体的抗血小板药物效果，而基因筛查、血药浓度监测、临床事件评估等评价方法不能很好满足临床需要，因此，本实验探索更直接客观的评价方法，即前瞻性的监测血小板聚集功能，进行疗效评估和危险分层，指导临床抗血小板药物治疗，降低脑梗死复发风险，避免过度用药造成医疗资源浪费，减少抗血小板药物引起的出血性疾病发生。

参考文献

[1]谭齐贤，主编.临床血液学和血液检验. 第3版.北京：人民卫生出版社.2003.262-298.

[2]戢运建，况娥.急性脑梗死血小板聚集及活化指标变化的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志， 2016， 19（18）：55-56.

[3]温宏峰，王瑞彤，李继来. 缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其联合应用抗血小板治疗的研究[J].临床神经病学杂志.2013，26（3）：180-181.

[4]孙洲亮，贾俊婷，肖惠玲.阿司匹林抵抗患者的基因多态性研究[J]. 中国生化药物杂志， 2015（12）：42-45.