奥沙利铂联合替吉奥应用于进展期胃癌新辅助化疗的疗效及预后分析

陈广龙 万相斌 杜记涛 赵卫杰 李 智

胃癌是全世界范围内肿瘤相关死亡排名第二的疾病[1]，在我国也属高发，且中晚期多见。化疗作为重要的治疗手段有效率约为20%～90%[2-3]。中晚期胃癌预后较差，有报道新辅化疗可改善预后。本文旨在探讨奥沙利铂联合替吉奥在进展期胃癌新辅助化疗中的疗效及不同化疗反应患者的预后。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自2012年1月至2015年5月郑州大学附属肿瘤医院收治胃癌患者共122例，入组标准：胃镜活检病理诊断为腺癌；多排螺旋CT多期增强扫描诊断为进展期胃癌，并排除肝、肺、骨等远处转移；无严重基础性疾病(未能有效控制的高血压、糖尿病、不稳定型心绞痛；有明显后遗症的脑血管疾病及重度心脑血管狭窄)；术前肝肾功能正常；KPS评分≥80分；行术前“奥沙利铂+替吉奥”化疗3周期，术后均顺利完成5周期辅助化疗，过程中未出现3级以上不良反应。年龄40～77岁，平均(61.69±9.78)岁，手术方式均为D2根治术，全胃组76例，非全胃切除(远端胃+近端胃)共计44例。

1.2 方法

全部患者均行术前新辅助化疗，化疗方案“奥沙利铂 130 mg/m2、替吉奥60 mg bid d1～d14”21天为1个周期，行3周期术前化疗后按照RECIST 1.1标准[4]，评估化疗反应，分为PR组、SD组、PD组，3周期化疗后均行D2根治术，术后行3期(奥沙利铂+替吉奥)化疗，PD组患者改为(奥沙利铂+替吉奥+紫杉醇)三药联合化疗。

1.3 随访

术后对所有患者均进行随访，每半年进行一次电话随访，随访时间为5～54.4个月，中位随访时间为24.3月。期间有30例复发，包括吻合口复发6例；腹腔转移4例；单纯肝转移4例；单纯肺转移4例；肝、肺及腹膜后复发2例；肺、纵隔、锁骨上淋巴结转移4例；复发位置不明确6例，26例死于肿瘤相关事件，3例死于非肿瘤相关事件，6例失访。复发转移要求有病理诊断或者典型的影像学及临床表现，复发和生存时间按月记录，以手术日至病人复发、死亡或最后一次就诊(随访)时间为复发或生存期限。失访，非肿瘤死亡及截止点生存病例按统计分析要求列为截尾数据处理。本研究已通过郑州大学附属肿瘤医院伦理委员会伦理学要求，所有患者签署知情同意书。

1.4 统计学方法

应用SPSSIBM 21软件包、GraphPad，Prism 5.1软件绘画生存图，分类资料采用卡方检验，等级资料应用两独立样本的非参数检验(Mann-Whitney U秩和检验)，生存分析应用Kaplan-Meier分析法、Log-rank检验，P<0.05时认为差异有统计学意义(双侧)。

2 结果

2.1 SOX方案在胃癌新辅助化疗中的安全性和有效性

122例患者首次入院行增强CT评估T分期均为T3以上或有明显淋巴结肿大，临床分期达Ⅲ期。新辅助化疗后CT评估结果分别为SD 72例(57.0%)、PR 48例(39.3%)、PD 2例(1.64%)。术后病理达pCR共12例(9.83%)。3组(SD组、PR组、PD组)比较年龄、手术方式、切除范围、术后病理无统计学差异，化疗不良反应分级见表1、表2。

表1 不同化疗反应组的一般资料情况/例

2.2 SOX新辅助化疗不同反应组预后的比较

根据RECIST 1.1标准[4]，采用增强CT评价疗效并分为部分缓解PR组，SD组、疾病进展PD组。PR组DFS(HR=0.3737,95%CI:0.1918～0.7282,P=0.010),OS(HR=0.3519,95% CI:0.1568～0.7899,P=0.029)较SD组有优势，差异有统计学意义。病理达pCR者1例死于非肿瘤疾病，1例出现肿瘤相关死亡，pCR组PFS(HR=0.239,95% CI:0.08318～0.6857,P=0.122),OS(HR=0.3596,95% CI:0.09992～1.295,P=0.293)较非pCR组有获益趋势,但未达统计学差异,见图1。

表2 不同化疗反应组不良反应情况(例，%)

3 讨论

我国为胃癌高发区，但是大部分患者在初次诊断时即为进展期胃癌。化疗作为手术的补充，在一段时期内达到了控制肿瘤进展的效果，改善了胃癌患者的预后。曹妮达等[3]报道了对国内134篇胃癌化疗文献的分析，对于FOLFOX4、FOLFOX6、紫杉醇等相关方案的有效率为20%～75%，日本学者Yamada等[5]报道的针对51例无法切除或复发的晚期胃癌患者应用SOX方案进行化疗的结果显示缓解率为59%，总体有效率为84%。尽管化疗药物及方案的不断更新使有效率逐渐提高，但是对于化疗药物及方案的研究目前进入1个相对瓶颈期，难以进一步提高胃癌患者的预后。

临床分期是影响胃癌患者预后的重要因素，术前化疗可使一部分患者降期，从而可以降低手术难度、手术风险和并发症，并通过对术前微转移灶的控制改善患者预后。近些年术前新辅助化疗的研究取得了令人鼓舞的结果。MAGIC研究[6]首次证实了ECF方案在围手术期应用中的显著治疗优势，之后ECF在NCCN指南也作为1类推荐的围手术期胃癌化疗方案。AIO-FLOT4[7]研究通过“多西他赛+氟尿嘧啶+奥沙利铂”与ECF方案的围手术期化疗的对比研究，前者表现出了更高的pCR率和更少的毒副反应，因而胃癌术前治疗移除了ECF方案。法国多中心随机对照试验FNCLCCACCORD 07-FFCD 9703[8]采用顺铂+5-Fu的新辅助化疗方案，新辅助化疗联合手术组与单纯手术比较也取得了显著的生存获益。

基于亚洲人种的JCOG0405研究[9]过顺铂联合S-1新辅助化疗加D3手术的方式使得伴随腹主动脉旁淋巴结转移的入组患者5年生存率超过1半。顺铂联合S-1方案在胃癌新辅助及晚期胃癌的化疗中均占有重要地。G-SOX研究[10]在胃癌的一线治疗中SOX方案对比顺铂联合S-1在PFS及OS均无劣势。Nishina等[10]研究发现在早期肿瘤退缩方面两种化疗方案也无明显差异。近些年国内很多中心开展了SOX(奥沙利铂联合替吉奥)、XELOX(奥沙利铂联合卡培他滨)作为新辅助化疗方案的研究。李涛等[11]报道了117例胃癌患者应用SOX新辅助化疗后根治性手术切除率达70%，李涛等[12]报道的另一项研究中在接受2～4个周期SOX化疗的患者中，TNM分期下降率达70%。赵若羽等[13]对46例患者行SOX新辅助化疗并与40例行XELOX新辅助化疗的患者相比，SOX组患者近期疾病控制率及DFS、OS均显著好于XELOX组。本研究同样应用奥沙利铂联合替吉奥行术前新辅助化疗，12例术后病理证实pCR，PR率达39.3%,总体有效率为98.4%，仅2例出现PD，高于李涛、赵若羽等报道，部分原因可能在于本研究严格按照相关药物剂量应用达3周期，对于同时期出现3级及以上不良反应，影响患者用药剂量的不纳入研究范围。而国人普遍耐受能力较欧美国家稍差，一些研究过程中药物剂量降低，且本纳入病例粘液腺癌、印戒细胞癌较少，欧美一些研究报道这两种病理类型对化疗反应程度较差。

Nishina等[10]研究发现早期肿瘤退缩≥20%的患者较未达到者PFS和OS均显著获益，但研究病例多为不可切除，另一方面JCOG0507-A研究[14]通过对JCOG0210和JCOG0405研究中新辅助化疗不同反应组的预后分析，表明了更好的化疗反应预示了更好的OS,但两项研究均未行术后辅助化疗。本研究为可切除病例采用术前新辅助联合术后辅助化疗，观察化疗不同反应组间预后的差异，结果表明：PR组较SD组DFS，OS有着较为明显的获益,因此，接受SOX新辅助化疗方案反应达到的患者可能会从获益更多。

Haruhiko等[15]一项从20项研究中纳入的22例新辅助化疗后达PCR的患者，3年和5年总生存率达96%和85%，3年和5年RFS率分别为91%和75%，其中术前临床分期为Ⅲ、Ⅳ的19例患者3年和5年总生存率达94%和83%，3年和5年RFS率分别为89%和72%。因此新辅助化疗后pCR是预后良好的预测因素。本研究12例术后病理达pCR的患者在11～52.5个月(中位随访时间32.1个月)随访过程中，1例死于非肿瘤疾病，1例出现肿瘤相关死亡，10例患者随访期间均未观察到肿瘤复发，pCR组DFS,OS较非pCR组有获益趋势但无统计学差异，分析原因可能为本研究纳入的随访观察的例数较少，随访时间偏短，因此，还需进一步加大样本量,延长随访时间来证实上述观点。

综上，奥沙利铂联合替吉奥作为胃癌新辅助化疗的方案，有很高的有效性，化疗反应较好的患者有着更好DFS及OS，新辅助化疗后pCR患者是否有更好的生存获益需进一步研究来证实。