活检诊断胃高级别上皮内瘤变内镜特征与最终病理研究

林 洁 毛建山

胃上皮内瘤变或异型增生定义为明确的肿瘤性上皮，以因异常分化引起的细胞异型和腺体结构异型为特征，但不存在间质浸润，具有恶性转化风险[1]。根据WHO分类诊断标准[2]，胃上皮内瘤变可分为低级别上皮内瘤变/异型增生(low-grade intraepithelial neoplasia,LGIN)和高级别上皮内瘤变/异型增生(high-grade intraepithelial neoplasia,HGIN)，属于癌前病变。虽然目前对于HGIN的处理，国际上普遍认为需进行内镜下切除或者手术的局部切除，即可获得准确诊断[3]。但术前的准确诊断、分期仍对患者的治疗方案选择具有重要作用，尤其是是否可行内镜下治疗。本研究的目的是分析活检诊断HGIN的病灶的内镜下表现与术后病理的关系，以识别可能术后病理升级的病灶，以协助临床制定更为合理的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2009年1月至2014年10月期间浙江大学附属第二医院共有67例患者共67处病灶活检病理诊断HGIN并接受了内镜治疗或手术治疗，手术病例为结合内镜及影像学检查考虑胃癌或内镜术后追加手术的患者，回顾该67例患者的术前内镜资料、活检病理以及术后病理资料。

1.2 研究方法

1.2.1 操作过程 采用Olympus Q260内镜系统对可疑病灶进行普通白光或白光加NBI观察，根据病灶内镜特征将病灶分为良性，恶性，难以判别良恶性的交界性。内镜判断为良性或交界性病灶进行1～2块随机活检，内镜判断为恶性病灶进行3～4块随机活检。结合内镜及影像学检查结果采取内镜或手术治疗。

1.2.2 内镜特征评估 病灶形态采用Paris形态分类，病灶可分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅲ型及其复合类型。本文将Ⅰ/Ⅰ+Ⅱa/Ⅱa/Ⅱa+Ⅱb型等以隆起为主的形态归类为隆起型，Ⅱa+Ⅱc/Ⅰ+Ⅱc型等归类为隆起伴凹陷型，Ⅱb为平坦型，Ⅱc/Ⅱc+Ⅱa/Ⅲ型等以凹陷为主的形态归类为凹陷型。粘膜色调分为褪色发白色调、与周围粘膜无殊的正常色调及相对周边粘膜发红的红色调。自发性出血表现为病灶表面有血迹附着或者轻触时出血。虫噬样改变指凹陷病灶边缘不规则似虫噬样的改变。

1.2.3 病理评估 病理诊断采用2010年WHO诊断标准，胃高级别上皮内瘤变/异型增生表现为中-重度的腺体结构紊乱和细胞异型，肿瘤细胞形态具有高核质比、核分裂像常见，核极性多消失等特征，未侵犯间质。

1.2.4 分析方法 比较活检病理诊断HGIN病灶内镜下诊断与术后诊断的关系。分析活检诊断与其最终病理诊断的差异，术后病理诊断LGIN和HGIN的归作上皮内肿瘤组，术后病理诊断为早期胃癌的归作早期胃癌组。比较两者的临床内镜特征差异，包括性别、年龄、病灶长径、病灶大体形态、色调、是否具有虫噬样改变、结节性外观、伴溃疡或溃疡疤痕、是否存在自发性出血等。

1.3 统计方法

特征描述采用描述性分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例数或构成比表示。术后病理为上皮内肿瘤和早期胃癌的病灶临床内镜形态特征比较采用t检验(均数比较)或卡方检验(构成比比较)，统计分析软件应用SPSS 19.0。采用双侧统计检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 活检诊断HGIN病灶的临床病理特征

4.5%(3/67)术后最终病理降级为LGIN，19.4%(8/67)与术前维持一致，诊断HGIN，83.6%(56/67)最终病理升级为胃癌，64.2%为早期胃癌，19.4%为进展期胃癌，见表1。

表1 活检诊断HGIN病灶临床病理特征(n=67)

2.2 活检诊断HGIN病灶内镜下诊断与最终病理诊断比较

52.2%(35/67)的病灶在内镜下，内镜医生无法明确其良恶性，即交界性病灶，其中2.9%(1/35)为LGIN，14.3%(5/35)为HGIN，分化型腺癌占68.6%(24/35)，其中14.3%的病灶术后病理类型属于预后相对较差的病理类型，20%伴有粘膜下浸润，5.7%(2例)为进展期胃癌。详见表2及表3。

表2 活检诊断HGIN病灶内镜下诊断与最终病理诊断比较(例，%)

表3 活检诊断HGIN而内镜诊断交界性病灶病理特征(n=35)

2.3 最终诊断上皮内肿瘤与早期胃癌者临床病理及内镜形态特征比较

最终诊断上皮内肿瘤的病灶11例，最终诊断早期胃癌的病灶共43例。早期胃癌组病灶平均长径高于上皮内肿瘤组病灶平均长径，但差异无统计学意义。上皮内肿瘤组病灶以隆起型(36.4%)及隆起伴凹陷型(45.5%)为主，而早期胃癌组病灶以凹陷型为主(53.5%)，显著高于上皮内肿瘤组凹陷病灶比例(18.2%)，存在统计学差异(P=0.026)，见表4。

表4 最终诊断上皮内肿瘤与早期胃癌者临床病理及内镜形态特征比较(例，%)

注：*为P<0.05。

3 讨论

我们的研究发现大多数活检诊断HGIN的病灶(83.6%)术后诊断胃癌，而且部分为粘膜下浸润型，甚至是进展期胃癌，一些病灶混合有分化较差的组织成分，这些均无法在少量的活检标本中体现。结合内镜医生根据其内镜下大体形态对病灶性质的判断，52.2%约半数的病灶在内镜下，内镜医生无法明确其良恶性，即交界性病灶,其中有14.3%的病灶术后病理类型属于预后相对较差的类型，20%伴有粘膜下浸润，还有5.7%(2例)为进展期胃癌，其淋巴结转移风险较高，交界性病灶极有可能因为活检病理考虑HGIN而选择内镜治疗，可能导致非治愈性切除或需追加手术。据一项日本研究，Yoshida等[4]回顾了233例术后诊断粘膜下浸润型胃癌的术前活检标本，结果根据西方诊断标准，19.3%活检诊断为HGIN，国内研究[5]报道了65例活检诊断HGIN患者，内镜切除术后38例(58.5%)诊断为EGC。因此活检诊断HGIN最终为胃癌可能性大，并且存在粘膜下浸润甚至进展期胃癌可能，需结合放大内镜、靛胭脂及醋酸喷洒、胃癌增强CT等辅助检查综合判断病灶的性质及浸润深度。

为寻找可能预测活检诊断HGIN合并癌变的内镜下特征，我们对活检诊断HGIN而实际为早期胃癌的病灶与上皮内瘤变病灶进行了内镜形态特征的比较，发现两类病灶在许多特征上较为相似，大多数病灶均为发红病灶，平均病灶长径接近，但凹陷形态的病灶仍可提示属于早期胃癌的可能性较大，早期胃癌病灶的伴溃疡率也高于上皮内瘤变病灶。据国外文献报道，韩国Lim等[6]分析了315例活检诊断HGIN并行内镜切除病灶，结果52.7%的病灶为腺癌，但未发现与出现病理差异相关的特征。韩国Kim等[7]分析了112处活检诊断HGIN并行ESD治疗病灶，结果53.6%最终病理升级为腺癌，多因素分析发现表面发红改变、粘膜溃疡与病理升级相关。国内文献[8]报道了124例活检HGIN患者，近50%已发生癌变，内镜下>3 cm及溃疡凹陷型患者出现进展期癌风险增加。因此，活检诊断HGIN的病灶，若为凹陷、发红、伴溃疡，癌变可能性大，应仔细评估肿瘤浸润深度和是否存在淋巴结转移，选择最恰当的治疗方式。

关于胃癌的诊断，西方与日本存在差异，西方WHO诊断标准更偏重于必须出现间质浸润，而日本的诊断更偏重于腺体结构形态及细胞的异型特性，因此西方的HGIN在日本诊断标准看来许多可诊断为粘膜内癌。而采用两个不同的标准应用于活检标本的诊断，日本的术前术后病理诊断一致性较高，而根据西方的诊断标准，则诊断低估的可能性较大。据Yoshida等[4]的研究表明，术后粘膜下浸润癌与其术前活检病理进行比较，若采用西方的诊断标准，诊断一致性为81.1%，而采用日本的标准，则诊断的一致性为99.5%，而且西方标准的观察者间一致性为73.8%，明显低于日本的96.5%。Vienna分类标准[9]为解决西方与日本病理诊断的分歧，而将高级别上皮内瘤变、原位癌、可疑浸润癌统一归类为其第4分类而采用统一的治疗方式，然而其生物学行为的差异仍需要进一步探讨。欧洲研究者Borchard[10]提出一些腺癌具有自己形成基底膜的能力，因此即便未出现间质浸润，仍属于胃癌，具有侵袭转移能力，也有研究[11]发现有些出现粘膜下浸润的胃癌其粘膜下浸润部分与粘膜内腺体一样基底膜完整，间质也未发现孤立浸润细胞。另有研究[12]基于活检标本的全基因组检测发现HGIN与早期胃癌在基因层面上的差异不大，而两者均与LGIN差异较大，差异基因功能主要与代谢反应，免疫防御反应和NF-κB通路相关。HGIN与胃癌之间的关系，仍需要更进一步的分子生物学研究以探究其本质差异，以实现依据其遗传本质决定治疗方案选择。

因本研究为回顾性研究，且样本量较小，病灶活检存在活检偏差可能，病理诊断存在观察者间差异等，仍有一定局限性。

总之，活检诊断HGIN的病灶极大可能为腺癌，甚至是粘膜下浸润癌、进展期胃癌。内镜下形态为凹陷型，伴溃疡的病灶更有可能出现这一情况，对活检诊断HGIN的病灶需结合其内镜下特征及其他辅助检查信息谨慎评估病灶浸润深度、病理类型、是否存在转移以决定更为恰当的治疗方式。