EGFR基因突变型非小细胞肺癌靶向治疗的预后疗效

石 萌 杨 俊

非小细胞肺癌(NSCLC)是1种常见的恶性肿瘤，大多数患者在诊断时已是晚期[1]。随着靶向药物的发展，表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世开创了靶向治疗NSCLC的新时代[2-4]。EGFR基因位于7号染色体的短臂7p12-14区域，很多患者的EGFR突变多发生在外显子18-21中，表明为EGFR阳性[5-6]；通过口服酪氨酸激酶抑制剂可显著延长其生存时间，而且具有治疗针对性强、有效率高、不良反应小等优点[7]。比如吉非替尼可以通过与ATP竞争结合受体酪氨酸激酶的催化区使EGFR信号通路被抑制，从而实现抑制癌细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡目的[8-9]。本文具体探讨了NSCLC EGFR基因表达靶向治疗的预后疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，2013年2月到2017年6月我院诊治的EGFR突变型NSCLC患者92例作为研究对象，纳入标准：基因检测EGFR 基因突变阳性，为19号外显子LREA缺失或21号外显子L858R点突变；符合NSCLC的诊断标准，临床分期标准达到Ⅲ、Ⅳ期；治疗前血常规、肝肾功能和心功能大致正常；我院伦理委员会批准了此次研究；具有可测量的病灶；病历资料详实。排除标准：妊娠与哺乳期妇女；既往有糖尿病等代谢性疾病患者；临床资料缺乏者；其他病理及突变类型；肺部转移癌；随访不合作者。根据治疗方法的不同分为观察组与对照组，各46例，2组资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组资料对比

1.2 方法

对照组：给予常规PC方案化疗，紫杉醇(国药准字H20067522，哈尔滨莱博通药业有限公司)175 mg/m2，静脉注射，每周1次；卡铂(国药准字H20044616，扬子江药业集团有限公司)AUC=5，静脉注射，每周1次，每3周重复1次为1个疗程，治疗观察2个疗程。

观察组：在对照组治疗的基础上给予厄洛替尼靶向治疗，口服盐酸厄洛替尼片[国药准字J20120060，RocheS.p.A.(意大利)]150 mg，1次/天，治疗疗程同对照组。

1.3 观察指标

①疗效标准：参考实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)分为进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)和完全缓解(CR)，(CR+PR)/本组例数×100.0%=总有效率。②在治疗前后采取空腹静脉血，采用全自动蛋白分析仪(免疫散射比浊法)检测外周血免疫球蛋白(IgA、IgM)水平。③不良反应：记录2组治疗期间出现的白细胞减少、血小板降低、消化道反应、肝肾损害等不良反应情况。④生存情况：观察与记录2组的总生存时间与无瘤生存时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.00分析，用均数±标准差、百分比、率与例数表示计量资料与计数数据，采用卡方χ2检验与t检验进行对比分析，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 总有效率对比

观察组的总有效率为89.1%(41/46)，显著高于对照组的69.6%(32/46) (χ2=5.373，P=0.02)。见表2。

表2 2组疗效对比/例

2.2 免疫指标变化对比

观察组与对照组治疗后的IgM与IgA值都高于治疗前，观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后免疫指标变化对比

2.3 不良反应情况对比

观察组治疗期间的不良反应主要为白细胞减少、血小板降低、消化道反应、肝肾损害等，多数为Ⅰ～Ⅱ级，均可耐受，对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应情况对比/例

2.4 生存情况对比

随访至2018年8月，观察组的总生存时间与无瘤生存时间显著长于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组生存情况对比月)

3 讨论

NSCLC是临床上最常见的恶性肿瘤，且每年的发病率在逐渐增加[10]。手术是治愈NSCLC的主要方法，但是很多患者在确诊时已处于晚期，错过了手术治疗的最佳时机。联合铂类的PC方案为治疗晚期NSCLC的一线方案，但是总有效率仅40%左右，5年生存率低于10%[11]。

当前研究发现，影响NSCLC患者预后的危险因素很多，而寻找合适分子标志物能有效指导临床治疗与预后判断。EGFR与肿瘤细胞的增殖、粘附、转移、侵袭密切相关，并介导肿瘤血管生成。研究表明，NSCLC细胞系表面表达NKG2D配体，40%～80%NSCLC细胞表面表达EGFR[12-13]。厄洛替尼为常见的EGFR/TKI，可使NSCLC细胞表面NKG2D 配体的表达上调，进而使NK细胞的杀伤活性得到提高。不过EGFR在NSCLC患者中常存在突变情况，EGFR基因最常见的突变类型为19号外显子的缺失突变，占晚期NSCLC患者EGFR总突变的45%以上[14-15]。本研究显示观察组的总有效率显著高于对照组；观察组治疗期间的不良反应主要为白细胞减少、血小板降低、消化道反应、肝肾损害等，多数为Ⅰ～Ⅱ级，均可耐受，对比差异无统计学意义。表明厄洛替尼辅助治疗晚期EGFR突变型NSCLC患者能提高治疗效果，且不会增加不良反应的发生。

EGFR属于酪氨酸激酶型受体，与其配体结合后可激活RAS/MAPK、PI3K/Akt信号通路调节DNA 复制进而调节细胞增殖、分化与生长[16]。与野生型EGFR相比，EGFR突变可导致EGFR-TKI 的亲和力较强而与ATP 的亲和力下降，从而与肿瘤的分化程度、放化疗敏感性、浸润程度、肿瘤耐药性及预后等密切相关[17-18]。免疫球蛋白是介导体液免疫应答的重要效应分子，能与相应抗原特异性结合，主要包括IgM、IgA等[19]。肿瘤与化疗都可导致神经-内分泌-免疫紊乱，产生免疫抑制效应，导致血清抑制因子和抑制细胞出现，影响机体的免疫系统功能[20]。本研究显示观察组与对照组治疗后的IgM与IgA值都高于治疗前，观察组高于对照组，表明厄洛替尼的应用能改善机体的免疫功能。

晚期NSCLC的治疗目的主要是控制肿瘤负担，改善症状，进而延长生存时间。60%左右的NSCLC患者存在EGFR过表达，EGFR是ErbB受体家族成员之一[21]。EGFR可与多种内源性配体结合，促进产生EGFR同源或异源二聚体，增强肿瘤细胞抗凋亡、增殖及侵袭的能力[22]。本研究显示随访至2018年8月，观察组的总生存时间与无瘤生存时间显著长于对照组(P<0.05)。当前研究显示EGFR耐药机制不仅与EGFR基因突变有关，还与血管生成、EGFR旁路TK信号的激活等有关，下游效应分子发生结构性活化时可使EGFR的效应降低，厄洛替尼的应用能延长患者的生存时间[23]。本研究也有一定的不足，研究的样本量比较少，已有样本的选择存在一定的偏倚，机制分析还不够明确，将在下一步进行深入分析。

总之，厄洛替尼靶向治疗EGFR基因突变型NSCLC能改善机体的免疫功能，提高治疗效果，延长患者的生存时间，且不良反应没有增加。