高强度聚焦超声联合微波消融治疗大肝癌的疗效与不良反应

马 铭 谢明瑞

肝癌是一种起源于肝脏上皮或间叶组织的恶性肿瘤，就诊时大多为中晚期，患者预后较差[1]。我国是肝癌的高发地区，全球每年新增的50多万肝癌病例中，约一半发生在我国[2]。肝癌的发病原因与发病机制尚未完全清楚，主要认为与酒精、病毒性肝炎、环境等因素有关[3-4]。肝癌的治疗主要是介入治疗和外科手术、肝移植等综合性治疗[5]，临床上主要以手术切除为主，但是随着病情的发展，有些病灶不可行外科手术切除[6]，治疗常采用射频、冷冻、激光、微波等。高强度聚集超声(HIFU)是治疗肝癌的微创方案，通过聚焦超声聚集能量，透过组织、皮肤对瘤体进行高温灼烧，促使其凝固性坏死[7]。因肿瘤组织血供通常较丰富，通过聚焦超声产生的高热高温效应可灼烧、摧毁肿瘤附近滋养血管，切断血供。但也有研究发现，HIFU对体积较大癌栓干预不佳，同时可能损伤患者门静脉，导致出血，增加术后并发症的发生率[8]。微波消融(MWA)是利用微波能量来使得肿瘤组织中的水分子剧烈震荡产生热量，促使肿瘤组织发生凝固、坏死，在临床上的应用具有适形消融、适应证广、创伤小、治疗时间短等优势[9]，特别是微波消融可以进一步“点杀”高强度聚集超声后的新生病灶。本文具体探讨了高强度聚集超声联合微波消融治疗大肝癌的疗效与不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机、对照、抽样研究方法，2012年2月到2015年12月选择在我院诊治的肝癌患者122例作为研究对象，纳入标准：临床和病理确诊肝细胞癌，血清甲胎蛋白(AFP)高水平表达(>200 ng/ml)；所有患者在治疗前均被告知联合治疗可能存在的风险与益处，患者知情同意本研究；年龄满18岁，性别不限；治疗前CT或MRI检查可被测量瘤体最大直径≥3 cm，肝内病灶总数不超过3个；病灶不可行外科手术切除；血常规、凝血功能、肝、肾功能代偿范围；研究得到医院伦理委员会的批准。排除标准：孕妇或哺乳期妇女；患者及家属拒绝或不配合行介入治疗；存在门静脉主干癌栓或下腔静脉癌栓。按照随机信封抽签原则分为观察组与对照组，各61例，2组患者的一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料对比

1.2 治疗方法

对照组给予高强度聚集超声治疗。对患者气管插管进行全麻，固定在治疗床上，保持平躺姿态，采用JC200型聚焦超声治疗系统(上海鸿迈医疗器械有限公司，型号：JC200A)，该治疗系统包括探头、定位监视装置、治疗床、超声功能源及水处理系五部分组成，各部分均由计算机控制。高强度聚集超声治疗参数：功率200～240 W，频率0.85 MHz。在诊断B超引导定位和监测下治疗，沿肝肿瘤附近声晕范围强化剂量扫描，由深面至浅层，治疗范围包括肿瘤附近2 cm正常肝组织，将治疗区瘤灶分为多个不同的连续切面，治疗各个切面的靶组织，直到将整个预靶区覆盖。

观察组在对照组治疗的基础上给予微波消融治疗。皮肤消毒铺巾，2%利多卡因局部麻醉。在CT引导下穿刺达到靶点，避开大的胆囊、肝内动脉、门静脉及其他脏器。采用多点空间重叠方案消融，微波消融参数：功率40～80 W之间，持续10～30 min。微波刀温度在80～100 ℃之间，有效凝固范围3～5 cm。

所有患者都治疗观察3个月。

1.3 观察指标

以实体肿瘤疗效评价标准进行疗效判定，完全缓解(complete response，CR)：所有目标病灶均消失；部分缓解(partial response，PR)：目标病灶直径减少至少30%；疾病进展(progressive disease，PD)：目标病灶病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定(stable disease，SD)：目标病灶未达至PR或有增加但未达到PD。(CR+PR)/本组例数×100.0%=总有效率。

不良反应：记录所有患者在治疗期间出现的肝区疼痛、消化道反应、肝功能异常与骨髓抑制等情况。

T淋巴细胞亚群检测：在治疗前后采用流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群CD3+CD4+T、CD3+CD8+T的比例。

生存情况：随访至今，记录2组患者的总体生存时间(OS)与疾病进展时间(TTP)。

1.4 统计方法

选择SPSS 20.00软件处理，计量资料以均数±标准差表示，计数数据以百分比表示，对比分别使用t检验和卡方检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率对比

观察组与对照组的治疗总有效率分别为68.9%和49.2%，观察组高于对照组(χ2=4.880，P=0.027)。见表2。

表2 2组治疗总有效率对比/例

2.2 不良反应情况对比

治疗期间观察组与对照组的肝区疼痛、消化道反应、肝功能异常与骨髓抑制等不良反应发生情况对比无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗期间不良反应情况对比/例

2.3 T淋巴细胞亚群变化对比

观察组与对照组治疗前后CD3+CD4+T比例对比无统计学差异(P>0.05)，观察组治疗后的CD3+CD8+T比例低于对照组(P<0.05)，且都低于治疗前(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后T淋巴细胞亚群变化对比

2.4 生存情况对比

观察组的总体生存时间与疾病进展时间为(31.44±4.29)个月和(26.29±5.11)个月，都长于对照组的(25.63±5.19)个月和(20.41±4.89)个月(P<0.05)。见表5。

表5 2组随访生存情况对比月)

3 讨论

肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度较高，侵袭性强，死亡率比较高[10-11]，手术切除治疗存在一定的局限性，会对病灶的切除产生影响，并直接影响治疗效果。因此，选择合适的治疗措施，对提高治疗效果具有重要作用。随着医疗水平的发展与进步，在肝癌临床治疗中非介入法HIFU和MWA治疗是治疗肝癌有效方法，临床应用广泛[12]。HIFU是利用超声波具有的组织穿透性和可聚性将体外低能量超声波在体内癌灶处聚焦，使肿瘤(<3 cm)发生完全性凝固性坏死，进而抑制增生和转移，准确完整地“切除”[13]，为中、晚期无法手术治疗的肝癌患者提供了较好的选择，也避免了手术等产生的并发症，有效性和安全性高，患者易于接受，是真正的无创性的治疗。MWA是指在影像设备的指引下，利用热效应消融肿瘤的一种治疗手段，在临床上的应用具有准确、安全、微创、高效等优点[14]，其可使组织细胞发生凝固性坏死，也可在组织中形成一个阻止瘤体新生血管形成的反应带。有研究表明随着肝癌病灶直径的增加，MWA的治疗效果将会降低，特别是对于直径≥3 cm的肝癌，单纯微波消融难以使肿瘤彻底坏死，特别是肿瘤形态不规则以及消融区域的不规则，容易使消融不完全，导致肿瘤残余[15]。因此需要联合治疗，来彻底的清除肿瘤。本研究显示，观察组的治疗总有效率高于对照组；治疗期间观察组与对照组的肝区疼痛、消化道反应、肝功能异常与骨髓抑制等不良反应发生情况对比无差异，表明高强度聚集超声联合微波消融治疗大肝癌能提高治疗效果，且不会增加不良反应的发生。

肝癌患者多处于免疫抑制状态，外周血淋巴细胞亚群检测发现CD3+CD4+T淋巴细胞占淋巴细胞比例低于正常人，CD3+CD8+T淋巴细胞占淋巴细胞比例高于正常人，可在一定程度上可导致肿瘤进展[16]。HIFU治疗可以在一定程度上改善患者细胞免疫的抑制状态，增强患者免疫力，但是持续效果有待进一步提高[17]。MWA通过高温度使控制范围内的组织细胞发生变性、凝固性坏死甚至碳化，从而消除肿瘤病灶[5]。观察组与对照组治疗前后CD3+CD4+T比例无差异，观察组治疗后的CD3+CD8+T比例低于对照组，且都低于治疗前，表明两者联合使用可改善患者的免疫状况。

本研究显示观察组的总体生存时间与疾病进展时间都长于对照组。从机制上分析，MWA的原理是经皮将消融针穿刺入肝癌组织内，直接通过消融针释放的高温，使肝癌组织发生坏死，尽量保留住了正常的肝组织，达到外科手术的内切除效果[18-19]。这两种方法原理不同，但都是利用了高温使蛋白质变性，凝固性坏死，失去侵袭和转移能力。微波消融不受肿瘤大小的限制，可进一步损坏高强度聚集超声术未能清理干净的病灶。

综上所述，采用高强度聚集超声联合微波消融治疗大肝癌，能改善患者的免疫功能，提高治疗效果，延长患者的生存时间，且不会增加不良反应的发生。