恶性脑胶质瘤术后低分割放疗对患者预后的影响

赵 诚 李照建 张本超 王明阳 宋海洋 张桂波

脑胶质瘤是起源于神经外胚层的神经系统肿瘤，是发病率最高的颅内肿瘤，恶性脑胶质瘤占70%～75%[1]。单纯手术切除恶性脑胶质瘤的效果十分有限，若切除范围过大容易损及脑干、丘脑、语言、运动等功能区组织，而严格按瘤体界限切除术后又容易复发。放疗是恶性胶质瘤术后的重要辅助治疗手段，但多年来疗效一直较低，高级别脑胶质瘤的中位生存期仅为6～9个月，预后极差，而2年生存率不到5%[2]。有研究表明，恶性脑胶质瘤术后放疗提高总剂量并未明显延长患者的生存期，而通过改变放疗分割的方式提高生物剂量是提高疗效的潜在途径[3]。低分割放疗又叫大分割放疗，即单次分割剂量>2.5 Gy 的放疗方法。近些年随着影像器械及影像学技术、呼吸门控技术等的不断发展，低分割放疗在多种恶性肿瘤的治疗中得到推广，是目前肿瘤放射治疗的发展趋势。然而目前国内外研究对低分割放疗对恶性脑胶质瘤是否能带来明显的生存获益尚存在争议。为此，本研究旨在探讨恶性脑胶质瘤术后低分割放疗对患者预后的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年8月至2015年9月60例恶性脑胶质瘤患者作为研究对象。入选标准：①首次行肿瘤全切除术，术后经病理检查确诊；②无合并心、肝、肾、造血系统等重要器官系统严重疾病；③预计生存期在3个月以上。排除标准：①首次手术后未进行放疗者；②既往脑胶质瘤术后复发者。随机将其分为治疗组24例与对照组36例，2组患者的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 方法

患者在术后3～4周开始放疗，取仰卧位，有框架头罩固定，CT模拟定位机进行CT增强扫描，在动脉期勾画大体靶区，均匀外扩2.5 cm形成临床靶区，临床靶区外扩5 mm形成计划靶区，通过网络将图像资料传至治疗计划系统。90%等剂量曲线覆盖计划靶区的体积，覆盖计划靶区的体积内部剂量差异为±5%。治疗组采取低分割放疗，3.0 Gy/次、共54 Gy/18次。对照组采取常规分割放疗，2.0 Gy/次、共60 Gy/30次。勾画危机器官包括脑干、脊髓、晶体、视交叉、视神经等，将照射剂量控制在可接受范围内。

1.3 随访及观察指标

2组化疗后半年内每个月门诊随访1次，之后每3个月门诊随访1次，直至患者死亡或失访。无进展生存期定义为手术日至疾病复发或死亡的时间，总生存期定义为手术日至死亡的时间，失访患者以末次随访的时间作为截尾值。①计算2组的无进展生存期与总生存期，以月为单位。末次随访时间为2017年9月；②按RTOG急性、晚期放射损伤标准评价不良反应；③应用KPS评分系统进行生活质量评价[4]，主要从患者的功能状态进行评分，总分100分，从0～100分分为11个等级：100分，正常，无症状和体征；0分死亡。得分越高，健康状态越好，生活质量越高。一般KPS评分升高>10分为生活质量改善，KPS下降>10分为生活质量降低，KPS升高<10分或KPS降低<10分为生活质量稳定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者无进展生存期比较

2组患者均出现疾病进展，治疗组的中位无进展生存期为3.6个月(1.6～8.7个月)，对照组的中位无进展生存期为2.3个月(1.0～6.9个月)，组间比较差异存在统计学意义(χ2=3.61，P<0.05)。

2.2 2组患者总生存期比较

治疗组存活7例，死亡15例，失访2例，中位生存期为17.4个月(4.2～41.5个月)；对照组存活11例，死亡22例，失访3例，中位生存期为16.9个月(3.7～42.8个月)，组间比较差异尚未达到统计学意义(χ2=0.571，P>0.05)。

2.3 2组不良反应比较

治疗组有3例出现1～3级急性放射性脑水肿，2例1级反应经对症处理后缓解，1例3级反应需中断治疗7 d。对照组4例出现1～3级急性放射性脑水肿，均经对症处理后缓解并顺利完成治疗。2组均未出现晚期放射性中枢神经系统反应。2组不良反应比较差异尚未达到统计学意义(χ2=0.291，P>0.05)。

2.4 2组患者生活质量评价

2组患者治疗前生活质量评价无差异(P>0.05)；治疗后，2组的生活质量评价均升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者生活质量评价分)

3 讨论

恶性脑胶质瘤是常见的原发脑肿瘤，成人的发病率为(2～3)/10万，以男性居多，预后极差，平均生存期仅14.6个月[5]。恶性脑胶质瘤以手术治疗为主，结合术后放化疗综合治疗是改善预后的重要途径。恶性脑胶质瘤的肿瘤切除程度是影响预后的1个重要因素[6]，本组所有患者均行肿瘤全切术，可排除肿瘤切除程度对预后的影响。恶性脑胶质瘤无论行肿瘤全切术还是肿瘤部分切除术，术后均应放疗，放疗的开始时间也与预后相关，宜尽早放疗[7]。本组患者在术后3～4周伤口愈合，即开始放疗。局部常规分割放疗(60 Gy/30次)是标准的放疗方式，但多年来一直未在肿瘤的生存获益上取得突破，肿瘤治愈率仅徘徊在18%，局部复发率高。有研究在单次分割剂量不变的情况下，尝试提高总剂量来提高疗效，而除了肉眼全切的患者可能会出现意外，整体的生存获益并不明显[8]。

肿瘤的局部控制率和生存率与生物有效剂量密切相关，单次剂量的提高将有益于提高局部控制率和生存率。目前常规的放疗总剂量远远低于肿瘤的生物有效剂量，如按Martel临床放疗剂量的递增研究结果推算：对非小细胞肺癌按1.8～2 Gy/5次/周的放疗方案，若要获得50%、60%、70%、84%的30个月无进展生存率，则剂量分别要达到85.4 Gy、90 Gy、100 Gy、110 Gy，而标准的剂量只有60 Gy[9-10]，要控制肿瘤远远不够。

近些年，低分割放疗被应用于多种恶性肿瘤的临床治疗中，由于单次处方剂量的加大，在放疗次数相同的情况下，总剂量高于常规分割的总剂量。单次剂量增加，肿瘤杀伤效应增强，可更好地抑制残留细胞的增殖，提高局部控制率。由于恶性肿瘤细胞的再群体化，放疗时间延长对生物效应剂量有一定的影响，放疗时间超过4周后每延长一天，将会导致剂量损失0.6～1 Gy，生存率下降1.6%，而低分割放疗则能够缩短治疗时间，节约治疗成本。

近年多项研究报道α/β在1～3 Gy之间的脑胶质瘤对放疗的敏感性低，理论上讲适合低分割放疗。但是临床研究报道对低分割放疗的疗效评价不一。李小龙等[11]对经分次γ-刀治疗后复发的脑胶质瘤行低分割放疗，1年、2年的生存率分别为40.0%、16.0%。Yasuda等[12]采用大分割放射治疗29例复发高级别脑胶质瘤，中位生存期为5.6个月，2年的存活率为8.2个月。程涛[13]比较了脑胶质瘤的普通放疗与三维适形放疗的剂量学效果和预后，结果显示，对胶质瘤实施放疗过程中，三维适形放疗靶区内剂量、适形度相对于普通放疗存在明显优势，针对高级别胶质瘤患者，可使治疗后的生存时间明显延长，降低放疗不良反应率，安全有效。本研究结果显示，治疗组的中位无进展生存期为3.6个月(1.6～8.7个月)，明显高于对照组2.3个月(1.0～6.9个月)，而2组的中位生存期分别为17.4个月、16.9个月(3.7～42.8个月)，治疗组的中位生存期更高，但并未形成明显差异。本研究是通过立体定向放疗技术来进行低分割放疗，这也是目前国内主要采用的方法，与常规分割放疗相比，单次放疗剂量增加，但照射精度却无法进一步提高，在肿瘤致死的放射剂量、剂量分割以及对正常脑组织的损伤等方面尚不是十分完美，因而对于治疗棘手的恶性脑胶质瘤来说，要达到理想的生存获益并非易事。治疗组的生活质量评价显著高于对照组，结果与上述结论一致，进一步证实低分割放疗治疗恶性脑胶质瘤，能提高患者生存率及生活质量。

综上所述，恶性脑胶质瘤术后采取低分割放疗可明显改善患者的生活质量，延长患者的无进展生存期，但在总生存期上并未体现出明显优势。