能谱CT成像碘(水)图纹理分析预测结直肠癌微卫星不稳定状态

武敬君，刘爱连*，赵 莹，张钦和，刘义军，李 昕，吴艇帆，郭 妍，李剑颖

(1.大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁 大连 116011 2.通用电气医疗,上海 200000)

结直肠癌是全球第3大常见的恶性肿瘤，其微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)状态与预后和治疗密切相关[1]。2017年发布的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南[2]指出，MSI结直肠癌往往预后更好，更易获益于免疫治疗，并对氟尿嘧啶药物不敏感。目前对MSI的判断有赖于术后组织病理学检查，但考虑到医疗设备的限制及手术对患者造成的创伤，术前寻找一种可准确判断MSI状态的无创检查方法十分必要。已经有学者尝试基于影像特征评估子宫内膜癌、肠癌及胃癌MSI状态，但诊断价值尚不明确，且更多定量的影像特征尚未被充分挖掘[3-5]。本课题组[6]前期研究发现，与微卫星稳定(microsatellite stability, MSS)结直肠癌相比，MSI结直肠癌血供更少，通过能谱CT获取的碘(水)浓度更低。但该研究忽略了碘浓度分布的空间异质性。纹理分析技术基于像素强度和空间分布特点，定量描述组织异质性[7]。本研究旨在探讨碘(水)图纹理参数术前预测结直肠癌MSI状态的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2018年9月于我院接受术前能谱CT中下腹或全腹扫描的271例结直肠癌患者的资料，并从中随机选取23例MSI结直肠癌患者和46例MSS结直肠癌患者分别作为MSI组和MSS组。2组患者基线资料见表1。纳入标准：①接受结直肠癌根治性切除手术，且术后病理确诊为结直肠癌；②术后病理组织均通过免疫组化检测获取MSI信息；③临床及影像学检查资料完整。排除标准：①CT检查和外科手术前接受局部或全身抗肿瘤治疗(包括放疗、化疗、生物治疗等)；②CT图像伪影重；③肠道准备不佳；④CT检查病变显示欠清。

1.2 仪器与方法

1.2.1 CT检查 采用GE宽体探测器单源双能CT(Revolution CT)行平扫及三期增强扫描。检查前3天患者进流质饮食，禁服含重金属药物。检查当日行肠道准备，并嘱患者于检查前20 min饮水800～1 000 ml。扫描参数：采用宝石能谱成像(gemstone spectral imaging，GSI)模式，管电压在80 kVp和140 kVp间瞬时切换，管电流230～445 mA，层厚及层间距均为5 mm，探测器宽度80 mm，球管旋转时间0.6 s，螺距0.992∶1，视野50 cm×50 cm；标准算法Stnd 重建。增强扫描对比剂为碘海醇(300 mgI/ml)，经肘前静脉以3.0～3.5 ml/s速率注入，剂量1.2 ml/kg体质量。分别于对比剂注射30 s、60 s及120 s后获得动脉期、静脉期及延迟期图像。

图1 患者女，56岁,MSI结直肠癌 A、B.动脉期(A)及静脉期(B)碘(水)图像； C、D.ROI纹理分析直方图

图2 患者男，60岁,MSS结直肠癌 A、B.动脉期(A)及静脉期(B)碘(水)图像； C、D.ROI纹理分析直方图

1.2.2 图像后处理及纹理参数提取 将CT扫描数据传至GE AW 4.6工作站，通过GSI Viewer分析软件生成动脉期和静脉期碘(水)图像，以DICOM格式导出，并导入Omni-Kinetics软件进行ROI勾画及特征提取。分别由具有3年和5年影像诊断经验的医师，在未知患者临床及病理诊断结果的情况下，选择结直肠癌病灶最大轴径所在层面及其邻近上下两层面，沿病灶边缘勾画ROI。ROI包含肿瘤内坏死及出血区域，并尽量避开肠周脂肪及肠内容物。基于ROI提取纹理参数，记录最小值、最大值、平均值、中位值、标准差、偏度、峰度、均匀性、能量值、熵，见图1、2。2名医师意见不一致时，请第3名医师(具有10年影像诊断经验)共同参与讨论并达成统一意见。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。以简单随机抽样(Select Cases)法完成MSS 结直肠癌患者的随机选择。采用ShapiroWilk检验分析计量资料的正态性。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用独立样本t检验比较2组间的差异；不符合正态分布则以中位数(上下四分位数)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。以χ2检验比较计数资料的组间差异。采用Logistic回归联合组间差异有统计学意义的纹理参数，并绘制ROC曲线以分析纹理参数的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MSI组与MSS组各纹理参数比较 MSI组基于动脉期及静脉期碘(水)图像获取的最小值、最大值、平均值、中位值、均匀性均明显低于MSS组(P均<0.05)，标准差、偏度、峰度、能量值在2组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。静脉期碘(水)图像中，MSI组的熵明显高于MSS组(t=1.81，P=0.04)；而动脉期碘(水)图像的熵在2组间差异并无统计学意义(t=0.22，P=0.80)。见表2、3。

2.2 纹理参数诊断效能 ROC曲线分析显示，动脉期以平均值13.37 μg/cm3为阈值预测MSI状态的效能最优，AUC为0.75，敏感度为84.85%，特异度为60.91%；静脉期以最小值2.50 μg/cm3为阈值预测MSI状态的效能最优，AUC为0.82，敏感度为93.54%，特异度为60.91%。见表4。

采用Logistic回归，将2组间差异有统计学意义的纹理参数依据加权系数进行联合，回归模型：-2.598-0.124×动脉期最小值-0.039×动脉期最小值-0.774×动脉期中位值+1×动脉期平均值-1.892×动脉期均匀性+0.14×静脉期最小值+0.2×静脉期最大值+0.343×静脉期中位值-0.61×静脉期平均值+13.711×静脉期均匀性-2.598×静脉期熵。多参数联合预测MSI状态的ROC曲线AUC为0.83，敏感度及特异度分别为87.00%和73.94%；见表4、图3。

表1 2组结直肠癌患者基线资料比较

表2 2组结直肠癌患者CT增强扫描动脉期各纹理参数比较

表3 2组结直肠癌患者CT增强扫描静脉期各纹理参数比较

表4 动脉期、静脉期不同纹理参数及其联合预测MSI状态的效能指标

图3 联合多种纹理参数鉴别MSI与MSS结直肠癌的ROC曲线

3 讨论

3.1 MSI与MSS结直肠癌的碘浓度分布 通过纹理分析能够获取图像中像素灰度信息，对ROI内部灰度变化的特征进行量化[8]。基于碘(水)图像的纹理参数可反映ROI中碘浓度的分布。本研究中，MSI组平均值显著低于MSS组，该结果可通过MSI结直肠癌具有较少血供的生物学特性来解释。Wendum等[9]研究发现MSI结直肠癌组织的微血管密度及血管内皮生长因子表达率较低，血供较少。纹理参数中的最小值、最大值分别代表结直肠癌组织中血供最低及血供最丰富处的灰度值，中位值则反映ROI内部碘浓度的集中趋势。本研究中，MSI组最小值、最大值及中位值均明显低于MSS组。标准差、偏度及峰度分别反映碘浓度分布的分散程度、不对称性及碘浓度的峰值[10]，本研究显示上述3个纹理参数在MSI组与MSS组间差异均无统计学意义。

3.2 MSI与MSS 结直肠癌的肿瘤异质性 均匀性越小表示组织异质性越大，本研究中MSI组的均匀性明显低于MSS组，表明MSI结直肠癌内部结构具有更高的异质性。既往研究[11]报道，MSI结直肠癌通常更倾向于呈现混合型的形态学特点，包括腺体、黏液和实体成分，可作为其具有较高肿瘤异质性的佐证。此外，本研究发现以动脉期均匀性预测MSI状态的效能较低，ROC曲线AUC仅为0.68，但以静脉期均匀性进行预测时AUC达0.81，可能与结直肠癌在动静脉期的碘剂摄取及清除有关。Liu等[12]认为动脉期肿瘤黏膜局部强化程度可反映出功能性毛细血管的密度。而在静脉期，由于间质纤维组织的存在，碘剂分布更充分；因此，静脉期能更充分得显示肿瘤异质性。纹理参数中，熵可反映图像灰度值分布的随机性，熵越高表示异质性越高。本研究中，MSI组静脉期熵明显高于MSS组，同样提示MSI组的肿瘤异质性更高；而能量值在MSI与MSS组间差异无统计学意义，则提示从灰度值变化的剧烈程度方面来比较两者间的肿瘤异质性是无效的。

3.3 纹理参数对结直肠癌MSI状态的预测 本研究中，以单一纹理参数进行预测的ROC曲线AUC在0.64～0.82，表明当仅考虑结直肠癌组织的碘浓度分布的某个纹理参数时，多数情况下其评估价值有限。将纹理参数联合分析，综合考虑碘浓度分布特征及肿瘤异质性，有助于提升预测效能；本研究显示，联合多种纹理参数预测时ROC曲线的AUC为0.83。

3.4 局限性 本研究的局限性在于：①虽然免疫组化检测是评估MSI状态的有效方法，但通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction， PCR)获取的MSI信息更为准确；②样本量较小，后续研究中需要扩充样本量进一步验证；③未纳入更多的高阶纹理参数；④未进行全肿瘤的纹理分析。

综上所述，利用能谱CT成像碘(水)图像纹理参数可在术前无创预测结直肠癌MSI状态，为临床治疗方案选择和预后评估提供有价值的数据信息。