基于增强CT影像组学模型鉴别肾透明细胞癌与非透明细胞癌

王 平，裴 旭，殷小平，任嘉梁，郭建党，赵珍珍，赵莹佳

[1.河北大学附属医院CT-MRI室，河北 保定 071000；2.河北大学(医学院)，河北 保定 071000;3.河北省肿瘤放化疗机制与研究重点实验室，河北 保定 071000；4.通用电气药业(上海)有限公司，上海 210000]

肾细胞癌(renal cell carcinoma， RCC)占成人恶性肿瘤的2%～3%，致死率较高[1]，其病理分型包括肾透明细胞癌(clear cell RCC， ccRCC)和非透明细胞癌(non-clear cell RCC， non-ccRCC)，后者又分为嫌色细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma， chRCC)、乳头状细胞癌(papillary renal cell carcinoma， pRCC)、集合管癌(collecting duct carcinoma， CDC)及未分类癌。RCC的亚型[2-3]及病理分期[4]均会影响临床治疗及预后。肾穿刺活检是诊断RCC亚型的金标准，但穿刺可能导致癌细胞转移、肿瘤出血等并发症，且存在抽样误差，故对于RCC活检一直存在争议[5-6]。尽管影像学上ccRCC与non-ccRCC表现出不同的强化方式，但临床误判率仍较高[7]。联合应用不同影像学检查可提高诊断RCC亚型的正确率，但增加患者经济负担，且耗时长。影像组学是从医学图像中高通量提取定量特征(纹理特征、形状特征、强度特征及高阶特征等信息)，转化为可采集的组学数据，并对这些数据进行分析，从而达到判断病变性质的目的[8]。本研究探讨基于增强CT的影像组学模型鉴别ccRCC与non-ccRCC的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月—2019年9月河北大学附属医院收治的179例RCC患者的影像学资料，男93例，女86例，年龄27～88岁，平均(58.4±10.6)岁；肿瘤最大径2～11 cm，平均(6.48±3.46)cm；术后病理诊断ccRCC 147例，non-ccRCC 32例(pRCC 20例、chRCC 9例、CDC 3例)。纳入标准：①病理检查明确诊断RCC及其分型；②术前3周接受增强CT皮质期扫描。排除标准：①病灶内存在直径超过4～5 cm的坏死、囊变；②肿瘤已发生转移；③图像质量不佳。将患者随机分为训练集和测试集。训练集125例，男64例，女61例，年龄27～87岁，平均(58.4±9.9)岁，64例≤60岁；non-ccRCC 22例(pRCC 15例、chRCC 6例、CDC 1例)，ccRCC 103例。测试集54例，男29例，女25例，年龄30～88岁，平均(59.7±9.1)岁；其中non-ccRCC 10例(pRCC 5例、chRCC 3例、CDC 2例)，ccRCC 44例。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery HD750 64排CT扫描仪。嘱患者禁食6～8 h后，行肾脏平扫及增强扫描。扫描参数：层厚5 mm，螺距0.984:1，扫描视野36 cm×43 cm，矩阵512×512，管电压100～120 kV，管电流134～409 mA，窗宽250～450 HU，窗位30～50 HU。对比剂为非离子型碘佛醇，经肘静脉注射，流率3.0～3.5 ml/s，剂量1.0～1.2 ml/kg体质量。皮质期、髓质期、排泄期扫描时间分别为注射对比剂后30～35 s、50～60 s和180 s。

1.3 图像分割、特征提取与建模 将CT增强图像(皮质期)导入ITK-SNAP(www.itk-snap.org)软件，由2名具有8～10年工作经验的影像学医师分别独立勾画ROI(图1～3)。ROI勾画原则：①选取PACS系统上DICOM格式的图像；②距病灶皮质期边缘内侧0～1 mm；③逐层勾画，获得病灶的ROI容积(volume of interest, VOI)；④包含小范围坏死囊变及强化血管；⑤避开肾静脉内的瘤栓；⑥对于non-ccRCC皮质期，参考髓质期图像勾画ROI。

将所有原始图像文件及勾画好的ROI文件导入A.K软件(GE Artificial Intelligence Kit)进行特征提取，包括直方图特征、形态学特征及二阶纹理特征(灰度共生矩阵、游程矩阵等)，共生成396个特征；釆用单因素方差分析及秩和检验、一般线性模型和前10%互信息(mutual information， MI)3种方法依次进行特征降维，最终选取16个具有统计学意义的特征，即LargeAreaEmphasis、 OneVoxelVolume HaralickCorrelation_angle0_offset7、ClusterProminence_angle135_offset7、ShortRunEmphasis_angle0_offset4、LowGreyLevelRunEmphasis_AllDirection_offset1_SD、HaralickCorrelation_angle135_offset4、LeastAxisLength、LowIntensityLargeAreaEmphasis、最大像素值(MaxIntensity)、直方图熵(histogramEntropy)、方差(variance)、直方图能量(histogramEnergy)、平均像素值(MeanValue)、直方图标准差(stdDeviation)和hara熵(haraEntroy)。分别建立线性逻辑回归(logistic regression， LR)模型及非线性随机森林(random forest,RF)模型，保留AUC最大且特异度较高的模型，釆用测试数据进行模型评估。

表1 训练集、测试集中RF、LR模型诊断ccRCC的效能

图1 患者男，59岁，pRCC 皮质期CT增强图像(虚线为ROI) 图2 患者女，62岁，ccRCC 皮质期CT增强图像(虚线为ROI) 图3 患者男，71岁，chRCC 皮质期CT增强图像(虚线为ROI)

图4 RF、LR模型诊断ccRCC的ROC曲线 A. RF模型的训练集和测试集ROC曲线； B. LR模型的训练集和测试集ROC曲线。

1.4 统计学分析 釆用SPSS 24.0统计分析软件，以独立样本t检验比较训练集和测试集患者年龄，χ2检验比较性别和ccRCC在的训练集和测试集之间的分布。采用ROC曲线评价LR、RF模型鉴别ccRCC与non-ccRCC的效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

训练集和测试集患者年龄(t=2.13，P=0.05)、性别(χ2=0.41，P=0.05)、ccRCC在的训练集和测试集之间的分布(χ2=0.02，P=0.90)差异均无统计学意义。

ROC曲线结果显示，训练集RF模型诊断ccRCC的AUC为0.96(P<0.05)，特异度为1.00，敏感度0.83；LR模型诊断ccRCC的AUC为0.96(P<0.05)，特异度为1.00，敏感度为0.83。测试集RF模型诊断ccRCC的AUC为0.96(P<0.05)，特异度为1.00，敏感度为0.89；LR诊断ccRCC的AUC为0.88(P<0.05)，特异度为0.90，敏感度为0.77。见表1、图4。

将RF预测模型带入原始数据中进行预测，结果显示训练集中ccRCC真阳性85例，non-ccRCC真阴性22例，测试集中ccRCC真阳性39例，non-ccRCC真阴性10例。将LR预测模型带入原始数据中进行预测，训练集中ccRCC真阳性85例，non-ccRCC真阴性22例；测试集中ccRCC真阳性34例，non-ccRCC真阴性9例。

3 讨论

RCC是肾脏最常见的恶性肿瘤，约20% RCC患者就诊时已发生转移，早期诊断RCC对于指导临床治疗意义重大[2-3]。尽管多期增强CT可用于鉴别RCC亚型[3]，但在临床工作中仍有很高的误诊率。目前采用影像组学特征鉴别RCC亚型的研究[9]较少，且缺乏研究RCC亚型之间潜在的分子基础。既往有研究[3,5-6]评估增强CT模式、2D纹理和其他定量参数对RCC亚型的诊断效能，发现其各有不足[10]。放射组学具有可重复性，已逐渐应用于临床。本研究提取RCC皮质期CT增强图像特征建立模型，可更直观地反映肿瘤的整体特征[10]，即使选择一期进行分析，模型对鉴别ccRCC与non-ccRCC的敏感度和特异度仍较高，为传统CT增强所不及；尽管本组non-ccRCC病例数较少，但两种模型的特异度均较高，提示模型未过拟合，泛化能力较好。

Zhu等[11]认为低强化是高级别ccRCC的特征。本研究于肾脏肿瘤CT增强皮质期勾画ROI，利用A.K软件提取其影像特征(灰度分布、小波特征及纹理特征等)，以反映肿瘤内部的异质性[12]。异质性是恶性肿瘤的重要特征，与其恶性生物学行为关联密切[13]，能够反映相关生长因子变化及肿瘤生长微环境的变化，而这些变化可导致肿瘤局部区域发生细胞增殖或凋亡、内部代谢活跃或抑制、肿瘤血管增加或减少等[14]；肿瘤血管生成的异质性可能导致局部有效血流灌注减少，引起该区域缺氧，导致间质静水压增高等独特的肿瘤微环境变化，最终增加肿瘤侵袭和转移的风险[15-16]。

由于本组non-ccRCC例数较少，可能存在建模偏差，故分别采用线性的LR模型和非线性的RF模型进行建模并对比；ROC曲线结果显示，测试集RF模型诊断ccRCC的AUC达0.96，LR模型为0.88。LR模型的诊断效能不及RF模型，原因可能在于RCC亚型与特征之间呈非线性关系，而LR模型为线性模型，故诊断效能相对差；RF为非线性，可更加稳定地预测非线性数据。此外，RF模型可处理高维度数据，且毋须进行特征选择(特征子集随机)，训练速度快，易采用并行化方法。Li等[17]联合von Hippel-Lindau(VHL)基因分别建立影像组学模型Boruta、mRMRe，结果显示测试集在两种模型中鉴别诊断ccRCC与non-ccRCC的AUC分别为0.969、0.900，与本研究的RF模型(AUC=0.96)相当但高于该组LR模型(AUC=0.88)。

本研究的局限性：样本量较小，且non-ccRCC样本量更少；临床资料中无家族病史，未做组合模型；non-ccRCC样本仅纳入pRCC、chRCC、CDC病例，未涉及其他病理类型non-ccRCC；勾画ROI时，受部分肿块边缘不清晰或部分容积效应的影响，导致准确率降低，且病灶坏死囊变会在一定程度上影响影像组学分析结果。

总之，基于增强CT的影像组学模型可用于鉴别ccRCC与non-ccRCC，其中RF模型的诊断价值更高。