二甲基甲酰胺中毒导致急性肝损害的中西医结合治疗探索

巫春秋 陆庆伟 冯培纶 刘荟萃 李日向

214104江苏省无锡市锡山区安镇社区服务中心内科1，江苏无锡

215400江苏省苏州友谊医院内科2，江苏无锡

712000陕西中医药大学第一附属医院肝病科3，陕西咸阳

二甲基甲酰胺(DMF)主要经呼吸道和皮肤进入人体，在体内的代谢先是进行脱甲基化作用，经羟基化形成N-甲基-甲醇酰胺(HMMF)、甲酰胺(NMF)和甲醛[1]。部分HMMF或NMF 发生氧化作用，生成一活性中间产物，该物质可与蛋白质、DNA 和RNA 等大分子结合，造成肝、肾损伤；另一部分和谷胱甘肽(GST)结合生成S-(N-甲基氨甲酰)谷胱甘肽(SMG)，还有少部分DMF 未转化，以原形从尿中排出DMF[2]。DMF 主要经细胞色素P450 2E1(CYP2E1)代谢活化，代谢过程除生成活性中间产物外，还可产生大量超氧阴离子自由基和过氧化氢，引发氧化应激[3]。中毒严重程度与接触时间长短有一定的相关性，有工作接触5年以上未发生严重肝损害个例，考虑与体内P450酶代谢能力相关。患者若有脂肪肝、肝硬化、糖尿病等基础疾病，肝脏贮备功能下降，导致DMF 在肝内代谢障碍，或自身免疫系统激活，产生“放大”效应，大量肝细胞坏死、凋亡。

表1 住院天数(d)

表2 年龄情况(岁)

资料与方法

2014年1月-2017年9月收治二甲基甲酰胺中毒导致急性肝损害患者108 例。诊断标准：根据患者短期内接触大量二甲基甲酰胺的职业史，以肝损害为主的临床症状及有关实验室检查结果为主要依据，结合现场职业卫生学调查资料，经综合分析排除其他原因引起的类似疾病，方可诊断，统计数据见表1和表2。

临床表现：以食欲差、小便黄、上腹部疼痛、恶心、呕吐、乏力、头痛、头晕、黄疸、发热(37.5～40℃)、口鼻黏膜出血、瘙痒皮疹、肝昏迷、腹水水肿、黄斑水肿、消化道大出血等。体征：上腹部剑突下压痛较多，肝区叩击痛阳性，部分患者墨菲征(+)，剧烈呕吐有逆行胃肠蠕动波。腹水可触及移动性浊音，全身呈凹陷性水肿。肝昏迷可出现意识障碍、扑翼样震颤等。15.7%的患者巩膜黄染，全身皮肤黄染，小便色泽深黄，2.7%的患者持续黄疸加重，导致急性重型肝炎，ALT＞1 000 U/L，AST＞1 000 U/L，直接胆红素、间接胆红素指数均超过正常值10倍，见表3。

徐波2014年《太仓市二甲基甲酰胺职业卫生状况调查及作业工人氧化/抗氧化状态研究》临床分析接触组以消化系统、神经系统症状为主[4]，其中发生率较高的分别是食欲减退(25.5%)、恶心(23.6%)、腹胀(22.2%)、肝区痛(17.3%)，其次为乏力(7.8%)、头痛(5.3%)、皮疹(4.5%)等，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

实验室检查ALT、AST、rGT、ALP升高，总胆红素、直接胆红素、间接胆红素升高，尿胆原呈阳性，血糖升高，AFP 升高，急性肝衰竭，白蛋白显著下降。B 超或腹部CT 肝脏未见器质性改变。108 例筛选出实验室检查异常值，见表5。

诊断与鉴别诊断：⑴诊断：本病没有特异性血清抗体，实验室检查主要异常为肝酶升高，根据GBZ85-2014《职业性急性二甲基甲酰胺中毒的诊断》[5]：①轻度中毒：短期内接触较大量二甲基酰胺后，出现头晕、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛等症状，并具有急性轻度中毒性肝病。②中度中毒：在轻度中毒的基础上，具有下列1项者：a.急性中度中毒性肝病。b.急性轻度中毒性肝病伴急性糜烂性胃炎或急性出血性胃肠炎。重度中毒：在中度中毒的基础上，具有下列一项者：a.急性重度中毒性肝病。b.急性中度中毒性肝病伴急性糜烂性胃炎或急性出血性胃肠炎，并结合GBZ59-2010(职业性中毒性肝病诊断标准》诊断[6]。⑵与病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损害等相鉴别。

治疗：①根据GBZ59-2010(职业性中毒性肝病诊断标准》：本病无特效解毒药，及时脱离肝脏毒物接触，对症及支持治疗，卧床休息，给予富含维生素、易消化的清淡食物；予抗氧化剂治疗，如大剂量维生素C、E，静注还原型谷胱甘肽、甘利欣等。针对全身及其他系统损害情况，予以合理的治疗。中医辨证施治，随症加减。治疗方案：予以0.9%氯化钠250 mL+还原型谷胱甘肽1.8 g 静脉滴注；0.9%氯化钠250 mL+甘利欣150 mg 静脉滴注；5%的葡萄糖500 mL+维生素C注射液3.0 g，维生素B6注射液0.3 g，门冬酸钾镁注射液20 mL 静脉滴注。黄疸治疗：0.9%氯化钠500 mL+茵栀黄注射液20 mL 静脉滴注。口服药物：多烯磷脂酰胆碱228 mg，3次/d口服；水飞蓟素140 mg，3次/d口服等。②上腹痛多因急性中度中毒性肝病伴急性糜烂性胃炎或急性出血性胃肠炎。邱俏檬、陈春泉等对6 例DFM 中毒运用二巯基丙磺钠肌注治疗腹痛，5 例有效[7]。王鹏、黄简抒、李秀菊等用丁溴东莨菪碱(解痉灵)20 mg 加入100 mL 生理盐水，1 次/6 h 静脉滴注，明显控制腹痛发作频率[8]。东莨菪碱易出现口干、咽干、眼干等症状，可在严重腹痛时选用。最主要是保肝排毒治疗，藿香正气胶囊可行气止痛，能有效缓解症状，临床可以选用。质子泵类奥美拉唑、雷贝拉唑均对肝功能有损伤，慎用。③止吐药疗效欠佳，若频繁呕吐伴眩晕经甲氧氯普胺等治疗无效，可给予异丙嗪肌注。不建议大量注射止吐药，部分止吐药影响肝脏代谢，宜权衡利弊。食欲差可选用双岐活性杆菌，胃肠动力药疗效较差。恶心、呕吐等症状可造成大量水电解质丢失，及时纠正水电解质紊乱，尤其注意补钾，遵循补液原则，见尿补钾。肝功能恢复，恶心呕吐等消化道症状自行减轻。④口鼻黏膜出血多见小血管破裂出血，因肝细胞损害导致凝血因子合成障碍，适量补充维生素K 类药物。⑤全身皮疹无需特殊治疗，肝功能恢复，皮疹自行消退，严重者可予以肾上腺皮质激素短期治疗，配合抗过敏药物治疗。临床上静脉滴注ATP 及辅酶A 过敏15 例(13.8%)，均为皮疹，全身散在分布，色泽鲜红，多呈片状分布，和二甲基甲酰胺引起的皮疹鉴别，目前较少用ATP 及辅酶A。⑥发热、头痛对症治疗：持续高热给予退热药物，物理降温，低温盐水持续静脉滴注，肾上腺皮质激素在急性期可酌情使用，一般连用3 d 后根据病情，逐渐减量，伴剧烈头痛可给予复方氨基吡林肌注解热镇痛，对肝功能严重损害的非甾体类药物禁用或慎用。肾上腺皮质激素在病情控制后及时停药，否则肝酶反弹升高，肝功能持续恶化，再次运用激素治疗疗效较差。⑦出现呕血、黑便、大便隐血试验阳性，提示消化道出血，按消化道出血治疗原则处理，转有条件医院人工肝治疗。本病一旦出现肝昏迷合并消化道出血，可出现预后不良。⑧二甲基甲酰胺所致的视网膜黄斑水肿病例较少，但恢复较慢，及时请眼科会诊，或经治疗病情稳定后到眼科进一步治疗。⑨黄疸、低蛋白血症，提示肝脏代谢障碍，病情进展，及时补充人血浆白蛋白，肾上腺皮质激素在急性期可酌情使用，病情控制后逐渐减量，症状缓解停用。中医药辨证施治能取得较好疗效。

表3 临床表现发现

表4 两组临床表现比较[n(%)]

表5 实验室检查异常值

注意事项：甘草酸二胺在临床上可引起水钠潴留而导致高血压，以及加重网膜黄斑水肿。对于有高血压病、肾上腺醛固酮系统病变者，以及视网膜病变者禁用。

中医治疗：出现黄疸，积极予以中医药治疗，适应范围：早期在恶心、呕吐等症状好转，反复肝酶升高，黄疸，中重度中毒性肝损害等，及早实施中医治疗，可以明显缓解腹痛症状，减轻黄疸，疗效显著，可改善预后。否则黄疸持续加深，有肝昏迷的危险，因为临床住院患者症状较重，考虑到患者的耐受情况，未作对比研究。中医辨证依据第七版《中医内科学》辨证论治，病因为外邪之湿热邪毒入侵，病机从肝论治，临床分三型，辨证为肝胆湿热胁痛，肝胆湿热黄疸，湿热伤阴水肿，随症加减，苦寒药物不宜重用，以免伤胃气，频繁呕吐。①肝胆湿热胁痛：清热利湿止痛方药：龙胆泻肝汤加减：龙胆草8 g，栀子10 g，黄芩10 g，柴胡10 g，生地15 g，车前草10 g，泽泻9 g，白芍9 g，藿香10 g，半夏10 g，竹茹10 g，甘草6 g。②肝胆湿热黄疸：清热利湿解毒。方药：茵陈蒿汤加减：茵陈30 g，山栀10 g，泽泻9 g，茯苓10 g，青蒿10 g，车前草15 g，垂盆草15 g，白芍12 g，黄芪30 g，金钱草15 g，佩兰10 g，甘草6 g。③湿热伤阴水肿：清热利湿养阴。方药：一贯煎合六味地黄丸：沙参30 g，麦冬15 g，生地15 g，山萸肉10 g，枸杞子15 g，猪苓15 g，茯苓15 g，泽泻10 g，玉米须15 g，丹参15 g，芦根15 g，枳壳8 g，1 剂/d，水煎服，400 mL，分早晚两次空腹温服。若患者恶心呕吐较重，可加姜汁先服，少量顿服。肝昏迷中医治疗还须临床进一步研究探索。

临床上极少数患者肝脏严重损害，自身免疫系统激活，产生放大效应，大量肝细胞坏死、凋亡。黄疸迅速加深，急性重型肝炎疗效较差，预后极差。不能进食者可适当增加液体量，促进排泄，人血浆白蛋白支持对症治疗，积极配合中医药辨证论治。肝昏迷以及合并消化道大出血抢救成功病例目前无临床报道，危重症应及时转至有条件的单位使用人工肝支持系统或肝移植。急性重度中毒性肝病，治疗重点阻断肝细胞坏死，促进肝细胞再生；可应用肾上腺糖皮质激素，根据病情及时调整剂量及疗程，严密观察，预防各种不良反应的发生，特别要注意上消化道出血；有条件的单位可使用人工肝支持系统或肝移植，帮助病人度过危险期。

目前治疗主要依据GBZ59-2010《职业性中毒性肝病诊断标准》，临床论著较少，保肝治疗均能减轻症状，掩盖了某些不恰当治疗，过度用药反而会增加肝脏负担，加重肝损害进展。

结 果

经以上治疗，抽取108 例患者痊愈106 例(97.2%)，死亡3 例(2.7%)，3 例均死亡于肝昏迷，合并消化道大出血1 例。黄疸患者治疗约20%的患者经对症治疗，ALT、AST、TB、CB、UCB 下降至正常范围3 倍以内，经过一段持续期，下降不明显，反而有不同程升高，持续右上腹痛、恶心、食欲不佳，经1～2个月治疗可恢复，预后一般较好。

发热、头痛头晕、皮疹、恶心呕吐、腹痛、黏膜出血等均属DMF 导致急性肝损害引起一系列症状，病情控制后，自行好转。

AFP、CA199、CRP、WBC升高均属于应激反应，积极保肝治疗，一般可以恢复正常，目前未发现DMF 中毒导致肝脏肿瘤的证据，有待研究。

其病程较长，治疗恢复时间较长，患者易急躁忧虑，治疗过程中要耐心细致观察病情变化，做好与病人沟通，消除心理因素，态度和蔼，可使医患关系融洽和谐，对配合治疗有益。

工厂入职体检时重点筛查中重度脂肪肝，以及糖尿病，或者遗传性肝脏疾患，嗜酒者、病毒性肝炎，以及肝脏有严重器质性病变等，不宜到该厂工作。

讨 论

危险因素评分：分析死亡病例原因，筛选预后危险因素，制定危险因素评分表，见表6。

表6 危险因素评分表

对本病早期诊断尤为重要，及早明确诊断，给予保护肝细胞，促进肝脏物质代谢，清除氧自由基，补充维生素，结合中药治疗，痊愈率97.2%，预后较好。

DMF 活性中间产物目前尚不清楚，与蛋白质、DNA和RNA等大分子结合造成肝损伤的病理机制有待进一步研究。

经临床住院治疗观察，在酶峰值、黄疸指数峰值期积极有效治疗，预后良好，反之则病程延长，反复持续肝酶升高，预后欠佳。