冠心病病人血清CXCL4 和CXCL12 水平与冠状动脉粥样斑块稳定性的关系

赵 鹏，张彦周，李爱琴，原玲玲，柴文文

冠心病作为心内科常见病，致残、致死率高，给病人生命安全带来严重威胁。研究发现，冠状动脉粥样硬化斑块形成是该病发生发展的风险因素［1］。而斑块不稳定性则与斑块破裂、脱落、血栓形成密切相关，是加重心肌缺血甚至猝死的重要机制［2］。因此，及时了解冠心病病人冠状动脉粥样硬化斑块的形成及稳定性，探讨与斑块稳定性相关指标，对尽早发现及干预心血管事件发生意义重大。研究表明，炎症反应与冠状动脉粥样硬化斑块形成、发展、破裂密切相关，是影响斑块稳定性的重要因素［3］。化学趋化因子作为一种小分子的肝素结合蛋白，在调控及促进炎症反应中发挥重要作用［4］，血小板趋化因子( C－X－C 基序) 配体 4( CXCL4) 和血小板趋化因子( CXCL12) 均是血小板被激活后释放的趋化因子，在维持血液高凝状态、增强炎症细胞迁移及炎症反应中发挥重要作用［5］，且参与了动脉粥样硬化过程［6］。本研究通过分析冠心病病人血清CXCL4 和CXCL12 水平，探讨其与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的关系，以期为临床实践提供参考资料。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2016 年 3 月—2018 年 3 月在院住院治疗的冠心病病人152例，其中，男83例，女69例; 年龄41 ～74( 59.38±9.21) 岁。纳入标准: ①均符合美国心脏病学会/心脏病协会( ACC /AHA) 关于冠心病诊断标准; ②均接受心电图、冠状动脉造影检查，且至少有1 支冠状动脉狭窄程度≥50%。排除标准: ①心肌病、瓣膜性心脏病者; ②肝、肾严重功能障碍者; ③急慢性感染、恶性肿瘤、甲状腺疾病、血液系统疾病者;④既往行冠状动脉旁路移植术或冠状动脉介入手术治疗者; ⑤近2 周使用抗凝、抗炎药物者。根据临床症状和冠状动脉造影检查结果，将病人分为稳定型心绞痛组( SAP 组) 和急性冠脉综合征组( ACS 组) ，其中，SAP 组 67 例，男 39 例，女 28 例; 年龄 42～74( 59.64±9.37) 岁; 合并慢性病情况: 高血压30 例，糖尿病16 例，高脂血症22 例; 有吸烟史 23 例; ACS 组 85 例，男 44例，女 41 例; 年龄 41～74( 59.17±9.13) 岁; 合并慢性病情况: 高血压36 例，糖尿病 22 例，高脂血症 26 例; 有吸烟史31 例。选取同期在我院行冠状动脉造影检查，但发作时心电图检查正常，且冠状动脉造影结果示血管正常或狭窄程度低于 50% 的病人 45 例作为对照组，其中，男25例，女20例; 年龄40 ～ 75( 57.68 ±8.69) 岁; 合并慢性病情况: 高血压 13 例，糖尿病 7 例，高脂血症17 例; 有吸烟史8 例。本研究通过医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 冠状动脉造影和血管内超声检查 利用荷兰飞利浦公司生产的数字减影血管造影机对病人进行冠状动脉造影，了解冠状动脉病变支数及狭窄程度。对于冠状动脉狭窄程度≥50%的病人，冠状动脉造影后追加肝素，利用美国Boston Scientific 公司生产的血管内超声诊断仪对冠状动脉造影中发现的血管病变最严重的部位进行检查，在血管内超声图上分别测量并计算血管外弹力膜面积、管腔面积、斑块面积、斑块负荷及偏心指数等指标。根据斑块回声情况将斑块分为软斑块、纤维斑块、钙化斑块和混合斑块，其中，纤维斑块、钙化斑块和混合斑块均为硬斑块。

1 . 2 . 2 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 ( ELISA 法 ) 检 测 血 清CXCL4 和CXCL12 水平 所有研究对象均抽取晨起空腹静脉血6 mL，利用ELISA 法检测血清中 CXCL4 和CXCL12 水平，试剂盒均购自上海雅吉生物科技有限公司，所有操作均在标准实验室按试剂盒说明完成。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差( x ±s ) 表示，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析和LSD-t 检验; 计数资料用率( %) 表示，组间比较采用χ2检验; 指标间相关性采用Pearson 相关分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3 组一般资料比较 3 组性别、年龄和糖尿病比例比较，差异无统计学意义( P ＞0.05) ; SAP 组和ACS组高血压、高脂血症和吸烟史比例高于对照组，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。详见表 1。

表1 3 组一般资料比较

2.2 3 组血清 CXCL4 和 CXCL12 水平比较 SAP 组和ACS 组病人血清CXCL4 和CXCL12 水平均高于对照组，且ACS 组高于SAP 组，差异均有统计学意义( P＜0.05) 。详见表 2。

表2 3 组血清 CXCL4 和 CXCL12水平比较( x ±s ) ng/mL

2.3 不同性质斑块病人血清CXCL4 和CXCL12 水平比较 软斑块病人血清CXCL4 和CXCL12 水平均高于硬斑块，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。详见表3。

表3 不同性质斑块病人血清CXCL4 和CXCL12 水平比较( x ±s ) ng/mL

2.4 SAP 组和ACS 组病人血管内超声检查结果比较SAP 组和ACS 组病人血管外弹力膜面积和斑块面积比较，差异无统计学意义( P ＞0.05) ; ACS 组病人斑块负荷和偏心指数高于SAP 组，而管腔面积低于SAP组，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。详见表4。

表4 SAP 组与ACS 组病人血管内超声检查指标比较( x ±s )

2.5 血清CXCL4 和CXCL12 水平与血管内超声检查指标相关性 Pearson 相关分析结果显示，冠心病病人血清CXCL4 水平与管腔面积呈正相关( r = 0.171，P= 0.035) ，而与斑块面积、斑块负荷和偏心指数呈负相关 ( r 值 分 别 为 － 0 . 1 7 1 ，－ 0 . 2 3 0 ，－ 0 . 2 7 9 ，P ＜0.05) ; 冠心病病人血清CXCL12 水平与管腔面积呈正相关( r = 0.167，P = 0.040) ，而与斑块面积、斑块负荷和偏心指数呈负相关( r 分别为－0.183，－0.180，－0.179，P ＜0.05) 。

3 讨 论

冠心病作为中老年人群的高发病，致病因素复杂，发病机制尚未完全清楚，一旦出现冠状动脉斑块破裂血栓形成时会急性发病，引起急性冠脉综合征、急性心肌梗死，甚至猝死［7］。研究发现，斑块易损性与冠心病急性发病密切相关［8］。早期识别易损斑块，对评估冠心病病人危险性及指导治疗意义重大。目前，临床上鉴别斑块性质多采用有创检查，如冠状动脉造影、血管内超声等，在一定程度上限制了临床应用［9］，因此，积极寻找能够反映斑块性质且创伤小的血清学指标已成为临床研究重点。

研究发现，炎症反应在斑块破裂、血栓形成中发挥重要作用［10］。CXCL4 是由血小板活化过程中释放的可溶性趋化因子，是血液高凝状态的敏感标志物，同时，可诱导单核细胞集聚至病变部位，在促进炎症反应中发挥重要作用［11］。CXCL12 作为存在于血小板α-颗粒中的一种趋化因子，在调节内皮细胞和平滑肌祖细胞平衡中发挥重要作用［12］，同时，在免疫系统稳定、炎症细胞生长发育，以及炎症因子集聚中发挥重要作用［13］。本研究结果显示，SAP 组和 ACS 组病人血清CXCL4 和CXCL12 水平均高于对照组，且ACS 组高于SAP 组，说明冠心病病人血清CXCL4 和CXCL12 水平升高，且与病人病情进展有关。本研究结果显示，软斑块病人血清CXCL4 和CXCL12 水平均高于硬斑块，说明冠心病病人血清CXCL4 和CXCL12 水平与斑块性质有关，斑块越不稳定，血清CXCL4 和CXCL12 水平越高，提示血清CXCL4 和CXCL12 水平与斑块稳定性有关。血管内超声检查可以直观地了解冠状动脉血管解剖结构及血管腔内斑块情况，能够早期识别斑块性质［14］。本研究结果显示，ACS 组病人斑块负荷和偏心指数高于SAP 组，而管腔面积低于SAP 组，说明ACS组病人病变血管内斑块较SAP 组病变更为严重、面积大且稳定性差。Pearson 相关分析结果显示，冠心病病人血清CXCL4 和CXCL12 水平与管腔面积呈正相关，而均与斑块面积、斑块负荷和偏心指数呈负相关，说明冠心病病人血清CXCL4 和CXCL12 水平与血管内超声检查指标有关，进一步提示冠心病病人血清CXCL4和CXCL12 水平与冠状动脉斑块性质有关，有望成为判定冠状动脉斑块性质的血清标志物。

综上所述，血清CXCL4 和CXCL12 水平与冠心病斑块稳定性有关，稳定性越差，血清CXCL 4 和CXCL12 水平越高，动态监测血清 CXCL4 和 CXCL12水平对冠心病病人诊断、病情观察、斑块稳定性识别及预后评估具有一定的价值。