川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗颅内动脉瘤术后脑血管痉挛的疗效及对血浆IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平的影响

杨彦昊，李宏宇

颅内动脉瘤( intracranial aneurysm，IA) 属神经外科常见病，是诱发蛛网膜下隙出血( subarachnoid hemorrhage，SAH) 的首要因素［1］。介入栓塞术是目前治疗IA 的重要手段，其效果确切，但病人术后发生脑血管痉挛( cerebral vasospasm，CVS) 的风险仍较高［2］。CVS可造成病人脑组织严重损伤，是致残、致死的主要原因，因此对CVS 进行积极有效防治有助于改善IA 预后。尼莫地平属钙通道阻滞药，是当前临床防治CVS的首选药物，但单药效果较为有限［3］。川芎嗪注射液为中药现代化制剂，其主要活性成分为四甲基吡嗪，具有活血化瘀、改善微循环、抗血小板聚集等多种药理作用。近年来有文献报道川芎嗪在防治CVS 上具有重要潜在价值［4-5］。研究显示机体炎症反应是引起IA 栓塞术后CVS 的关键因素，白细胞介素( interleukin，IL) -6、肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) -α 等炎性细胞因子参与了CVS 的病理生理过程［6］。既往文献表明血管内皮功能障碍是引发CVS 的另一重要原因，血浆内皮素( endothelin，ET) -1/一氧化氮( nitric oxide，NO) 平衡状态能有效反映病人血管内皮功能［7］。本研究以我院2015 年1 月—2017 年7 月收治的IA 病人为研究对象，探讨IA 介入栓塞术后CVS 应用川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗的临床效果及对血浆IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平的影响，以期为 IA 术后 CVS 的防治提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①符合《中国蛛网膜下隙出血诊治指南2015》中制定的IA 及CVS 诊断标准，经临床表现和计算机体层摄影( CT) 、磁共振血管成像( MRA) 、经颅多普勒超声( TCD) 、数字减影血管造影( DSA) 等、心电图、腰椎穿刺检查等实验室检查确诊［8］; ②均行介入栓塞术治疗，且顺利完成; ③IA 发病至手术时间＜3 d，均为首次发病; ④Hunt-Hess 分级为Ⅰ～Ⅲ级［8］; ⑤均为单发动脉瘤; ⑥年龄18 ～70 岁; ⑦病人及其家属自愿受试，签署知情同意书; ⑧格拉斯哥昏迷( GCS) 评分≥9分; ⑨依从性高，能严格遵医嘱用药; ⑩临床资料完整。

1.2 排除标准 ①栓塞术后因血管误夹、继发颅内血肿、动脉瘤再次破裂出血等原因引发大面积脑缺血，继而影响预后判定者; ②入院时生命体征已严重紊乱者;③过敏体质或对本研究涉及药物过敏者; ④合并呼吸系统、血液或免疫系统、心血管系统、肝肾系统等原发性疾病人; ⑤患有精神疾患、代谢性疾病或认知功能障碍者; ⑥CVS 由肿瘤转移、脑动脉炎、高血压、血液病、脑底异常血管网等因素引发者; ⑦哺乳或妊娠期妇女;⑧栓塞术前已出现CVS 者。

1.3 临床资料 选取我院 2015 年 1 月—2017 年 7 月收治的82 例IA 术后CVS 病人，本研究经我院医学伦理委员会审查同意。按照随机数字表法均分为两组。观察组 41 例，男 25 例，女 16 例; 年龄( 46.8±7.5) 岁;介入术时机( 2.1±0.5) d; Hunt-Hess 分级: Ⅰ级 21 例，Ⅱ级 16 例，Ⅲ级 4 例; GCS 评分( 12.8±1.3) 分; 瘤体位置: 大脑前动脉( ACA) 3 例，大脑中动脉( MCA) 5 例，大脑后动脉( PCA) 8 例，前交通动脉( ACoA) 11 例，后交通动脉( PCoA) 14 例。对照组41 例，男27 例，女14例; 年龄( 47.1±7.3) 岁; 介入术时机( 1.9±0.6) d; Hunt-Hess 分级: Ⅰ级 24 例，Ⅱ级 14 例，Ⅲ级 3 例; GCS 评分( 12.5±1.4) 分; 瘤体位置: ACA 4 例，MCA 6 例，PCA 7例，ACoA 9 例，PCoA 15 例。两组基线资料比较差异均无统计学意义( P ＞0.05) ，具有临床可比性。

1.4 治疗方法 所有病人均予以相同的常规处理，包括镇咳镇静、止血、脱水降颅压、保持呼吸道通畅、抗感染等。对照组在此基础上，给予尼莫地平( 浙江康吉尔药业，国药准字 H20010437) 抗 CVS 治疗; 将25 mg 尼莫地平与250 mL 0.9%氯化钠注射液均匀混合，再以0.5 μg /( kg·min) 的速率，持续静脉泵注。观察组在对照组基础上，加用川芎嗪注射液( 南阳利欣药业，国药准字H20058128) 辅助治疗; 将80 mg 川芎嗪注射液用250 mL 5%葡萄糖注射液充分稀释，静脉输注，1 次/日，滴速不宜过快。两组均连用14 d，且用药期间注意监测病人血压，以略有下降或不下降为宜。

1.5 疗效判定标准 显效: 颅内压增高、低钠血症、头痛、意识水平下降等症状体征、基本消失，脑血流恢复正常，神经功能明显改善; 有效: 以上症状体征明显缓解，脑血流与神经功能亦有所改善但未及显效水平; 无效: 上述症状、体征、脑血流及神经功能等均未见改善，或反而加重［8］。

1.6 检测指标 蒙特利尔认知评估量表( MoCA) 用于评估病人治疗前后认知功能变化，MoCA 包括注意与集中、记忆、视结构技能、计算、定向力、抽象思维、语言、执行功能等8 个领域; 总分30 分，得分越高说明认知功能越佳［9］。实验室检查: 每位病人均于治疗前及治疗14 d 后各采集6 mL 肘静脉血，离心分离血浆，并保存于－80 ℃冰箱中待测; 仪器采取全自动酶标仪( 芬兰雷勃，型号 MK-3) ，IL-6、TNF-α、ET-1 及 NO 均运用酶联免疫法检测，试剂盒均购自上海和序生物; 以上各指标测定步骤均按照其配套说明书制定的操作流程严格执行。

1.7 不良反应情况 用药期间详细记录所有病人因用药而引起的恶心、皮疹、丙氨酸氨基转移酶升高等不良反应/事件。

1.8 统计学处理 采取统计软件SPSS 19.0 处理数据。计数资料以率( %) 表示，采用χ2检验; 计量资料以 均数 ± 标准差( x ± s ) 表示，运用t 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗14 d 后，观察组总有效率达92.7%，较对照组明显升高( P = 0.034) 。详见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后MoCA 评分比较 两组治疗14 d后 MoCA 评分较治疗前均显著升高( P ＜0.01) ，且观察组上升较对照组比较差异有统计学意义( P ＜0.01) 。详见表 2。

表2 两组治疗前后MoCA 评分比较( x ±s ) 分

2.3 两组治疗前后 IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平比较与本组治疗前相比，两组治疗14 d 后血浆IL-6、TNF-α、ET -1水平均下降( P ＜0.01) ，NO水平均上升( P ＜0.01) ; 且观察组改善较对照组比较差异有统计学意义( P ＜0.01) 。详见表 3。

表3 两组血浆指标水平比较( x ±s )

2.4 两组不良反应发生情况比较 治疗期间两组均无脱失病例。观察组出现恶心2 例，心动过速1 例，皮疹1 例，低血压2 例; 对照组有恶心1 例，丙氨酸氨基转移酶升高1 例，皮疹1 例，低血压1 例。观察组不良反应率为14.6%，与对照组的9.8%相比差异无统计学意义( P = 0.500) 。两组均未见严重不良反应事件。

3 讨 论

现代医学认为IA 栓塞术后CVS 的发生可能与流入脑池及蛛网膜下隙的血液、血管壁营养障碍、血管内介入操作刺激、颅内压增高等多种因素密切相关。其中局部进入脑池及蛛网膜下隙的血液是引发CVS 的首要原因，其大致病理生理过程为流入的血液可通过激活机体纤维蛋白溶解系统，释放血管活性物质［如血管紧张素、儿茶酚胺、5-羟色胺( 5-HT) 等］、氧自由基、炎症因子( TNF-α、IL-6、IL-1β 等) 刺激脑部血管壁，继而导致血管平滑肌舒缩功能障碍，最终引起CVS［10］。尼莫地平为钙离子( Ca2+) 拮抗剂，具有扩张血管、促神经再生、神经保护等作用，是目前治疗CVS 的一线药物［11］。有系统评价显示，蛛网膜下隙出血( SAH) 采取尼莫地平治疗有助于减少脑积水、脑梗死、CVS 等并发症发生率，降低病死率，显著改善病人预后［12］。研究显示尼莫地平用于防治CVS 的作用机制及优势在于:①通过与中枢神经的Ca2+通道受体特异性结合，调节Ca2+内流水平，继而增强神经元对缺血缺氧的耐受性，同时对脑梗死区细胞外Ca2+内流进行阻断，使其梗死区域缩小，发挥脑神经元保护作用［13-14］; ②还可通过改善血管平滑肌收缩功能，增加脑血流量，提高局部组织抗缺血缺氧能力; ③此外还能通过拮抗血栓素 A2( TXA2) 、花生四烯酸( AA) 、5-HT 等活性物质，起到防治CVS 的效果; ④能对脑血管平滑肌进行选择性作用，但对外周血管影响较小; ⑤尼莫地平本身呈脂溶性，从而能顺利通过血-脑脊液屏障，进入脑组织。一项Meta 分析亦显示，动脉瘤性SAH 使用尼莫地平治疗有利于减少CVS 的发生，明显提高治疗效果，且安全性较高［15］。

川芎嗪注射液为中药制剂，具有血管保护、神经保护、溶栓等多重作用，现已广泛应用于脑栓塞、脑血栓形成或脑供血不全等闭塞性脑血管疾病的临床治疗。Han 等［16］动物实验显示，对脑缺血再灌注模型大鼠给予川芎嗪处理，能有效抑制脑纹状体区域氨基酸类神经递质的表达，减轻神经功能缺损，可作为脑梗死病人一种新型、潜在的脑保护剂。Li 等［17］实验证实川芎嗪及其衍生物具备良好、高效的神经保护作用，可将其用于治疗神经系统疾病。另有文献报道川芎嗪可通过促进内源性神经干细胞( NSC) 增殖、分化及迁移，抑制兴奋性氨基酸( EAA) 释放等方式，保护缺血性脑组织［18］。He 等［19］研究称 IA 介入围术期使用川芎嗪辅助治疗能有效降低CVS 发生率，改善病人预后。同时一项系统评价表明川芎嗪注射液的不良反应以乏力、恶心、呕吐、头晕等为主，且症状轻微，能显著增强治疗效果，是一种安全、有效的辅助药物［20］。

本研究采取尼莫地平治疗基础上加用川芎嗪注射液治疗的观察组治疗14 d 后总有效率达92.7%，明显升高，这与有关报道［21］结果一致。此外，本研究显示观察组治疗14 d 后MoCA 评分较对照组同期显著增高; 提示IA 介入栓塞术后CVS 采用川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗能短期内消除或缓解病人症状、体征，改善神经功能与认知功能，提高整体治疗效果。究其原因可能与以下因素有关: ①川芎嗪能通过抑制细胞凋亡，发挥脑保护作用［22］; ②川芎嗪亦能通过抑制核因子-κB( NF-κB) 、细胞色素 C( Cyt-c) 、半胱天冬酶-3( caspase-3) 等细胞凋亡因子表达，阻止神经元凋亡，减轻脑组织损伤等药理机制有关［23］。本研究结果显示，观察组不良反应率为14.6%，与对照组( 9.8%) 相比，差异无统计学意义，这与相关研究结果相似; 说明IA栓塞术后CVS 病人对川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗方案的耐受性较高［20，24］。

IL-6 为促炎细胞因子，主要由巨噬细胞( MAC) 、血管内皮细胞( VEC) 、Th2 细胞等多种细胞分泌产生，具有调节造血功能、急性期反应、免疫应答等多重生物学效应。当机体遭受手术创伤或处于CVS 等病理状态时，体液中IL-6 含量会明显上升。TNF-α 亦属促炎细胞因子，由MAC 合成分泌，在机体免疫、炎症反应中起着关键作用; TNF-α 能通过趋化作用，使单核细胞( MON) 、中性粒细胞( NEU) 等活化、脱颗粒，继而释放炎性介质参与机体炎症反应; TNF-α 还能直接作用于VEC，促使其产生IL-8、IL-6 等炎症介质，共同参与局部炎症反应。本研究中观察组治疗14 d 后血浆IL-6、TNF-α 水平较对照组同期均显著降低; 提示采取川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗更能有效抑制IA 栓塞术后CVS 病人机体炎症反应。一项动物实验亦显示，川芎嗪可通过抑制脑组织中IL-1β、TNF-α 等炎性因子表达，发挥防治脑损伤的作用［25］。这可能也是本研究加用川芎嗪注射液抗CVS 增效的重要机制之一。ET-1为缩血管活性物质，由VEC 分泌，正常生理状态下机体ET-1 浓度较低，当机体遭受应激刺激( 如手术、创伤等) 时，会诱导VEC 过量分泌ET-1，引起组织缺血缺氧，继而促使ET-1 进一步释放，形成恶性循环。NO 属血管舒张因子，能通过抑制低密度脂蛋白( LDL) 氧化、平滑肌细胞( SMC) 增殖、血小板聚集( PA) 、MON 黏附及氧自由基产生等方式，舒张血管，进而保护血管内皮。保持ET-1/NO 动态平衡对维护血管内皮功能意义重大。本研究显示与对照组同期对比，观察组治疗14 d 后血浆ET-1 水平显著更低，且 NO 水平显著更高; 提示加用川芎嗪注射液治疗更能有效降低IA 栓塞术后 CVS 病人机体 ET-1 水平，增加 NO 含量，调控ET-1/NO 的平衡。相关动物实验也表明川芎嗪可能通过调节B 细胞淋巴瘤/白血病( Bcl) -2 蛋白、Bcl-2 相关X 蛋白( Bax) 的表达，降低机体NO、神经元特异性烯醇化酶( NSE) 水平，继而减轻脑损伤［26］。这可能亦是川芎嗪注射液治疗CVS 增效的另一关键机制。

综上所述，川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗IA 介入栓塞术后CVS 更能有效缓解病人症状体征，促进神经功能恢复，改善认知功能，疗效更佳，可能与其显著改善病人血浆中 IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平有关，且安全可靠。但对于川芎嗪注射液联合尼莫地平方案的具体作用机制及有效性、安全性，仍需更多临床研究进一步论证与分析。