极低出生体质量儿出生后体质量增长速率与阈值病变早产儿视网膜病变的相关性研究

周真宝，庄静宜，陈 焓，刘显勇，李清煌，卓 楠

0引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)是发生于早产儿的视网膜血管性疾病，也是儿童的主要致盲性眼病，及早地进行眼底筛查，与适时的治疗干预，可以避免致盲。《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》指出，对于出生体质量<2000g，或出生孕周<32wk的早产儿和低体质量儿，均应进行眼底筛查[1]。可见对ROP筛查主要参考出生体质量和出生孕周两项指标，但并不能预测ROP的发生。研究发现，出生后体质量增长缓慢及血清中较低的血清胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor 1, IGF-1)水平，与严重ROP的发生相关[2-3]。然而IGF-1检测，有创且费用高，给早产儿及家庭带来沉重负担。因此寻找一种无创且更便捷、有效地预测指标，用以判断ROP进展及减少筛查次数，意义重大。本研究通过探讨极低出生体质量儿出生后体质量增长速率与阈值病变早产儿视网膜病变(threshold disease of retinopathy of prematurity,TDROP)的相关性，评估其发生的预测价值。

1对象和方法

1.1对象回顾性病例分析。选取2017-01/2018-12于厦门大学附属第一医院住院的极低出生体质量早产儿386例(极低出生体质量的界定标准为出生体质量<1500g)。所有入组的早产儿均采用RetCam3进行眼底筛查，观察视网膜血管发育情况。筛查标准参照《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》。排除失访及死亡的早产儿。本研究通过厦门大学附属第一医院伦理委员会审批，且均告知患儿监护人，并签署知情同意书。依筛查结果，将入组早产儿分为TDROP组88例和无ROP组298例，TDROP组中，接受玻璃体腔注药治疗(雷珠单抗或康柏西普)者63例，接受激光治疗者23例，接受玻璃体切除术者2例。阈值病变：Ⅰ区或Ⅱ区的3期+，相邻病变连续至少达5个钟点，或累积达8个钟点。

1.2方法通过查阅入组早产儿的住院病历，收集其性别、出生体质量、胎龄、分娩方式、是否吸氧、Apgar评分、是否试管婴儿、是否双生、有无合并新生儿肺炎、先天性心脏病及出生后1～4wk的体质量增长速率。出生后1～4wk体质量每周连续记录。体质量增长速率为(本周体质量-出生体质量)/(矫正胎龄-出生胎龄)。吸氧史包括使用高浓度呼吸机(氧浓度大于0.5%)，或面罩或经鼻塞呼吸道正压给氧。

统计学分析：采用SPSS 20.0统计学软件进行统计学分析。对两组间性别、分娩方式、是否吸氧等计数资料的比较用χ2检验；对两组间出生体质量、胎龄、Apgar评分、出生后1～4wk的体质量增长速率等计量资料进行独立样本t检验；对上述统计学分析有意义的危险因素采用多因素Logistic回归分析，分析各指标与TDROP的关系。采用ROC曲线确定临床诊断临界值，通过AUC评估出生后2wk体质量增长速率对TDROP的预测价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

两组患儿出生体质量、出生胎龄、出生后2wk体质量增长速率、是否吸氧差异均有统计学意义(均P<0.05)。性别、分娩方式、是否为试管婴儿、是否双生、是否合并新生儿肺炎、是否合并先天性心脏病、出生后1min Apgar评分、出生后10min Apgar评分、出生后1、3、 4wk体质量增长速率，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1～3。

将两组间单因素分析，差异有统计意义的出生体质量、出生胎龄、出生后2wk体质量增长速率及是否吸氧作为自变量，纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，出生体质量、出生胎龄、出生后2wk体质量增长速率及是否吸氧与TDROP显著相关(表4)。进一步分析出生后2wk体质量增长速率的ROC曲线，结果显示AUC为0.710，诊断临界值为4.14g/d，敏感性为70.8%，特异性为65.9%(图1)。

3讨论

随着科技的进步，ROP筛查的敏感性逐渐增高，但特异性较低，因此经筛查确诊，且需接受治疗的患儿甚少。据统计，在美国，每年大约有65000例早产儿接受眼底筛查，但最终需要治疗的ROP患儿数低于5%[4]。因此，我们通过研究本地区的极低出生体质量儿1～4wk体质量增长速率的情况与TDROP的相关性，探讨其在ROP发生过程中的预测价值。

大量研究显示，ROP的发生与血清中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)相关，VEGF是一种氧诱导的VEGF，在缺氧环境下，可诱导视网膜新生血管生长，导致ROP；而正常氧环境下，VEGF可诱导视网膜血管正常发育完全[5]。进一步研究发现，VEGF表达接受IGF-1的调剂，互为抑制，且血清中IGF-1的量随胎龄的增加而增多[6]。正常胎儿血清中最初的IGF-1 主要来源于母体子宫，因此早产儿出生后，血清中IGF-1量相对于子宫内环境是缺乏的。IFG-1的缺乏，可导致VEGF的过度表达，诱导ROP的发生[7]。 Perez-Munuzuri等[8]也认为出生后3wk内IGF-1低水平表达与严重ROP相关。且出生后IGF-1的表达与出生后体质量增长情况相关，IGF-1低水平表达、出生后体质量增长缓慢，VEGF高水平表达，严重ROP 的发生率明显升高。

本研究通过对比极低出生体质量儿中TDROP发生的主要危险因素，发现出生体质量、胎龄、出生后2wk体质量增长速率及吸氧史，在无ROP组和TDROP组间差异有统计学意义，是TDROP发生的危险因素。目前大量的研究已认为低胎龄、低出生体质量及吸氧史是ROP发生的三大危险因素[9-10]。视网膜血管的发育从胚胎16wk开始，由视盘向视网膜周边生长，至胚胎32wk，鼻侧视网膜血管发育完全，颞侧视网膜血管一般至胎儿足月才发育完全，因此，胎龄越小，病变越靠近后极部，严重ROP的发生率越高。Abdel等[11]的多中心研究发现，在阿拉伯人群中，出生胎龄低于29.4wk，ROP发生率明显增加，而在伊朗人群为30.18wk[12]，埃及人群为30.00wk[13]，约旦人群则为28.9wk[14]，且低出生胎龄与严重ROP相关。不成熟的视网膜对生后氧环境十分敏感，缺氧可诱导VEGF的分泌上调，导致新生血管的生成。研究发现吸氧浓度过高、吸氧时间过长和吸氧方式等均可能导致ROP的发生，短时间内早产儿血氧浓度的剧烈波动，可导致严重ROP 的发生[15]。Abdel等[11]认为吸氧是ROP发生的危险因素，与吸氧时间无关。而基于巴西人群的一项研究，则认为给氧方式与ROP的发生相关，同样吸氧时间大于5d的情况下，机械性通气，相较鼻罩给氧及正压持续性通气，ROP发生率显著增加[16]。

表1 两组患儿一般资料比较

组别例数性别(例)男女胎龄(x±s,周)出生体质量(x±s,g)分娩方式(例)顺产剖宫产是否双生(例)单胎双胎是否为试管婴儿(例)是否TDROP88404829.4±3.81084.65±224.3050388531375无ROP组29812916930.4±2.11140.98±199.151361622772131267 χ2/t0.1293.1582.2643.4021.5423.725P0.8070.0020.0240.7000.3150.620

表2 两组患儿 Apgar评分 、是否合并肺炎、是否合并先天性心脏病、是否吸氧情况比较

组别例数Apgar评分(x±s,分)1min10min是否合并肺炎(例)是否是否合并先天性心脏病(例)是否是否吸氧(例)是否TDROP886.05±1.158.65±1.14513716727216无ROP组2986.8±1.009.57±1.0013915932266164134 χ2/t1.5291.6150.3671.45720.514P0.1290.1070.6270.274<0.001

组别例数出生后1wk出生后2wk出生后3wk出生后4wkTDROP882.26±2.844.40±1.5111.0±1.0617.82±0.085无ROP组2984.20±2.5110.71±1.4713.29±1.0519.76±0.082 t1.9213.5171.7561.891P0.114<0.0010.0800.061

表4 多因素Logistic回归分析结果

变量βS.E.WaldsPOR95%CI胎龄-0.6310.3064.2480.0390.5320.292～0.970出生体质量0.6990.2905.8170.0162.0131.140～3.553出生后2wk体质量增长速率-0.6360.3094.2500.0390.5290.289～0.969是否吸氧-1.5420.32422.642<0.0010.2140.113～0.404

图1出生后2wk体质量增长速率的ROC曲线AUC为0.710，诊断临界值为4.14g/d，敏感性为70.8%，特异性为65.9%。

出生体质量作为ROP发生的危险因素之一，出生体质量越小，越易患ROP。Ying等[17]在7483例早产儿的研究中发现，出生体质量<501g者，ROP的发生率是出生体质量>1250g者的5.2倍。Abdel等[11]认为出生体质量与ROP的发生发展相关，甚至对于出生体质量>1500g，或出生胎龄>32wk的患儿，严重ROP的发生仍具有一定的预测价值。近年来，研究发现，早产儿出生后体质量增长速率是预测ROP发生的一项重要指标[18-19]。Kim等[20]认为极低出生体质量儿出生后2wk体质量增长速率是严重ROP 的预测因素，国内学者的相关性研究，也同样发现，出生后2wk体质量增长率低于12.80%者，严重ROP发生率显著提高[18]。而Wallace等[15]则认为极低出生体质量儿出生后6wk体质量增长速率是严重ROP 的预测因素。Mc Cauley等[21]发现出生后28d内，日平均体质量增加23g/d者或1mo内体质量增加低于649.6g者，严重ROP的发生率增加，特异性高达62%。本研究发现，极低出生体质量早产儿出生后2wk体质量增长速率与TDROP发生相关，生后2wk内，日平均体质量增加低于4.14g/d者，TDROP的发生率增加，AUC为0.710，具有中等预测价值，特异性高达65.9%。综上研究，结果的差异，考虑为入选标准及人群的不同。

综上，本研究发现出生体质量是TDROP发生的独立危险因素之一，而极低出生体质量儿出生2wk体质量增长速率与TDROP的发生有显著相关，对其发生具有一定的预测价值。但尚存在不足，本研究只回顾性分析了患儿出生后4wk的体质量增长情况，观察时间较短，未能考虑出生4wk后体质量增长情况；再者，未能排除出生后营养等因素对体质量的影响；且样本量较小，尚需扩大样本量及进行多中心研究，减小偏倚。但我们仍建议，在早产儿眼底筛查过程中，出生胎龄低于29.4wk、出生体质量低于1084.65g，出生后2wk内日平均体质量增加低于4.14g/d，及有吸氧史者，在眼底筛查过程中，应需更密切的监测。