己酮可可碱对心肌梗死溶栓治疗患者血清炎症因子和临床疗效的影响

谢蒙伟 胡春兰 李世峰

(贵航贵阳医院心血管内科，贵州 贵阳 550000)

急性心肌梗死是世界上导致死亡和残疾的主要原因之一〔1〕。动脉粥样硬化斑块的破坏是急性心肌梗死发展的主要机制，随后的血小板和中性粒细胞聚集是导致急性心肌梗死的关键步骤〔2〕。其次是炎症细胞因子的积累，主要是肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)，在梗死部位释放游离氧自由基和氧化应激，破坏心脏组织并导致细胞死亡〔3〕。因此，炎症细胞因子的激活和释放受到抑制后可能减少心肌细胞凋亡坏死，从而减轻心肌损伤。己酮可可碱是一种黄嘌呤衍生物，于1984年在美国被批准用于治疗间歇性跛行和外周血管疾病〔4〕。有实验研究描述了己酮可可碱在心血管疾病中的潜在益处，如抑制血小板聚集和血管壁黏附、有效清除氧自由基，防止血管内皮损伤〔5，6〕。鉴于心肌梗死后细胞死亡的可能机制和己酮可可碱对心血管潜在益处，在溶栓治疗后己酮可可碱是否能够减轻心脏的损伤作用。因此，本研究拟评估己酮可可碱对心肌梗死溶栓治疗的患者血清中炎症因子释放、血管再通率和主要不良心血管事件(MACE)发生的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 以贵航贵阳医院在2017年5月至2018年11月收治的急性心肌梗死患者105例为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组(n=53)和对照组(n=52)，对照组男41例、女11例，年龄45～74岁，平均年龄(58.7±15.3)岁，病程0.5～4.0 h，平均病程(2.4±1.5)h，梗死发生部位：前壁梗死19例、下壁梗死14例、多壁梗死11例、其他壁梗死8例；有家族史0例，缺血性心脏病1例，糖尿病18例，高血压22例，有吸烟史25例，高脂血症8例；肌酐(1.4±1.2)mg/dl，血红蛋白(14.8±2.0)mg/dl；应用β受体阻断剂21例，应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂(ACEIs/ARBs)25例，应用钙通道阻滞剂(CCBs)5例，应用抗脂剂32例，应用抗糖尿病药物14例。治疗组男43例、女10例，年龄46～76岁，平均年龄(59.2±14.2)岁，病程0.5～4.0 h，平均病程(2.3±1.6)h，梗死发生部位：前壁梗死20例、下壁梗死14例、多壁梗死10例、其他壁梗死9例；有家族史1例，缺血性心脏病2例，糖尿病17例，高血压23例，有吸烟史27例，高脂血症7例；肌酐(1.5±1.1)mg/dl，血红蛋白(15.3±1.9)mg/dl；应用β受体阻断剂23例，应用ACEIs/ARBs 26例，应用CCBs 5例，应用抗脂剂31例，应用抗糖尿病药物12例。两组患者的基础资料无显著差异(P>0.05)。

1.2纳入标准 (1)患者均符合中国心脏协会和美国心脏协会/美国心脏病学会急性心肌梗死的诊断标准〔7〕；(2)患者均有急性心肌梗死溶栓治疗的适应证，无明显禁忌证；(3)患者均知情同意本研究，并签署知情同意书。

1.3排除标准 (1)患者存在溶栓治疗禁忌证；(2)心脏、肝脏、肾脏等存在重大脏器损伤的患者；(3)孕妇或哺乳期女性；(4)对阿司匹林、氯吡格雷、链激酶或己酮可可碱过敏或有禁忌证的患者。

1.4治疗方法 两组均在急性心肌梗死发作后4 h内进行溶栓治疗，先60 U/kg静脉推注依诺肝素钠注射液(深圳市天道医药有限公司，国药准字H20056850，规格：1.0 ml∶100 mg)，再将150万U尿激酶(黑龙江迪龙制药有限公司，国药准字H23020107，规格：50万U)溶于100 ml氯化钠注射液中静脉滴注，30 min内滴注完。溶栓治疗后，对照组给予标准治疗，包括常规吸氧，口服阿司匹林肠溶片(甘肃祁连山药业股份有限公司，国药准字H62021159，规格：25 mg/片)和硫酸氢氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20120018，规格：300 mg/片)各300 mg/d；治疗组在与对照组相同的标准治疗基础上接受口服己酮可可碱缓释片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10970265，规格：400 mg/片)400 mg/次，3次/d。

1.5指标检测 观察两组患者溶栓治疗后的血管再通率。检测两组患者治疗前和治疗3 d后血清中肌钙蛋白(cTn)I、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和炎症因子〔TNF-α、IL-6、干扰素(IFN)γ〕水平。随访比较两组患者治疗1个月后MACE、再梗死发生率和死亡率。

血管再通评价标准：(1)溶栓治疗后2 h内患者的胸痛症状明显改善；(2)溶栓治疗后2 h内心电图ST段回落大于50%；(3)溶栓治疗2 h内新出现的心律失常；(4)心肌酶高峰前移：血清肌酸激酶异型峰值≤14 h，肌酸激酶峰值≤6 h。符合以上4条中的2条或以上表示血管再通。

采用化学发光法检测血清中cTnI、CK-MB水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清炎症因子(TNF-α、IL-6、IFNγ)水平。

随访记录两组患者治疗后1个月之内MACE，如血脑管事件、不稳定心绞痛、新出现心律失常或原有心律失常加重、心力衰竭明显加重等及再梗死发生情况。

1.6统计学处理 采用SPSS21.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组血管再通率比较 对照组和治疗组患者的血管再通率分别为84.62%(44/52)和84.91%(45/53)，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组治疗前后血清心肌损伤标志物水平比较 组内比较，两组治疗后cTnI较治疗前明显降低，CK-MB显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后组间比较，治疗组cTnI和CK-MB明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组cTnI、CK-MB比较

与治疗前比较：1)P<0.05;与对照组比较：2)P<0.05；表2同

2.3两组治疗前后血清炎症因子比较 两组治疗后IFNγ、IL-6、TNF-α水平均明显低于治疗前。且治疗组的上述指标水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后血清炎症因子比较

2.4两组MACE和再梗死发生率比较 治疗组MACE发生率显著低于对照组〔1例(1.89%)vs 6例(11.54%)；P<0.05〕。治疗组无再梗死发生，对照组有2例(3.85%)发生再梗死，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5两组病死率比较 治疗组无患者死亡，对照组1例(1.92%)死亡，两组死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性心肌梗死主要发病机制是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧下降甚至中断，从而导致心肌细胞严重持久性缺血，最终导致的心肌凋亡坏死〔2，3〕。溶栓治疗是目前大部分急性心肌梗死患者的主要治疗手段，具有快速、操作简单、经济负担较低等优点〔8〕。但在接受溶栓治疗后仍有部分患者易出现MACE，对临床治疗效果及患者生活质量均有不同程度的影响〔9〕。急性心肌梗死时，炎症细胞因子分泌增加，如TNF-α和IFNγ可诱导心肌细胞凋亡及心肌重构〔10，11〕。因此，抑制炎症细胞因子的激活和释放可能抑制心肌细胞凋亡坏死，减少心肌损伤。鉴于心肌梗死后心肌细胞凋亡坏死的可能机制和己酮可可碱的潜在药理效应，本研究拟评估己酮可可碱在急性心肌梗死患者接受溶栓治疗后减轻心脏损伤的作用。

己酮可可碱作为一种非特异性磷酸二酯酶峰抑制剂，具有改善血液黏滞度、抑制血小板聚集和血栓形成等作用，最开始主要用于外周血管和脑血管疾病的治疗〔12〕。近年来，已逐渐将己酮可可碱应用到心血管疾病中的治疗中。如研究表明在常规抗心力衰竭治疗的基础上，加用己酮可可碱可改善心力衰竭患者的临床症状，降低再住院比例〔13〕；另外，蔡伦安等〔14〕的研究提示己酮可可碱能够改善心力衰竭患者射血分数，且可能的机制是通过免疫调节影响炎性细胞因子的激活和分泌有关；Namdar等〔5〕研究表明己酮可可碱能够显著减低心肌梗死患者溶栓治疗后的cTnI峰值。以上研究提示己酮可可碱可以抑制炎症因子的激活和释放，从而减少心肌细胞坏死和损伤。

本研究中，两组患者均在心肌梗死发作后4 h内进行溶栓治疗，两组间血管再通率基本一致。随后对照组进行标准治疗，治疗组在对照组的基础上加用己酮可可碱进行治疗。己酮可可碱治疗组患者治疗后血清中心肌损伤标志物相较于对照组显著降低，提示己酮可可碱可减少心肌损伤；且治疗组与对照组比较血清炎症因子的释放显著减少，提示己酮可可碱可抑制心肌梗死溶栓治疗患者的炎症反应。己酮可可碱是一种磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，可降低中性粒细胞与血管内皮的黏附，并降低血小板活化因子和细胞因子如TNF-α的反应〔15，16〕。另外己酮可可碱抑制TNF-α的转录合成并抑制PDE活性，从而抑制炎症反应〔17〕。体外研究表明，己酮可可碱也可抑制IFNγ的合成及其他致炎因子的激活〔18〕。Neuner等〔19〕在一项研究中报道了己酮可可碱可下调IL-1β、IL-6、IL-8等炎性细胞因子。本研究的结果与上述的已报到研究相一致，表明己酮可可碱可以抑制心肌梗死患者溶栓治疗后的炎症反应，减轻心肌损伤。

本研究进一步探讨己酮可可碱对心肌梗死溶栓治疗患者治疗后1个月内MACE、再发梗死和死亡率情况，发现己酮可可碱能够减少心肌梗死溶栓治疗患者MACE和再梗死的发生，减少患者的死亡率。

本研究的一些局限性：首先，这是一项试验性研究，仅进行了有限数量的研究样本。为了获得准确的结果，需要进一步进行大样本量和多中心研究。其次，由于时间的限制，研究的随访期为30 d，随访时间较短。因此，随访可延长至6～12个月，以获得准确的结果。