2型糖尿病合并甲状腺功能异常的临床特点*

吕 晶 杨 杨

2型糖尿病(Type 2 Diabetes，T2DM)属于慢性代谢性疾病，病情可控制，目前尚无根治方法。常见临床特点为高血糖，伴随多饮、多食、多尿以及体重减轻等，随着病情进展，T2DM可以引发各种大血管及微血管慢性并发症，严重影响患者生活和生命质量。过去20年，我国T2DM发病率居高不下，且呈显著增长趋势[1]。T2DM合并甲状腺功能异常性疾病也迅速增加，二者相互作用，互相影响，使各种慢性并发症风险增加[2]。本文简述T2DM与甲状腺功能异常的相互关系及其临床特点。

1 T2DM和甲状腺疾病的概述

T2DM是常见的内分泌代谢疾病，也是一组病因不明的异质性疾病，多源于遗传因素、环境因素的共同作用。目前公认的T2DM的发病机制为胰岛素作用的靶器官，如肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性降低，以及胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌相对不足和/或绝对不足。T2DM可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病，进展较为缓慢，症状相对较轻，部分患者在健康体检或者因并发症住院治疗时才被发现。但随着病情加

重引起的多种急慢性并发症，可累及全身各个重要脏器，增加心血管疾病、卒中、终末期肾脏病等的发生风险，甚至导致患者死亡。医学的进步和治疗手段的增多，虽然大大降低了T2DM急性并发症的死亡率，但对于慢性并发症的诊疗效果仍然不佳。因此，积极防治T2DM慢性并发症成为临床研究的重要方向。

甲状腺疾病也属于常见内分泌疾病。甲状腺功能异常，即甲状腺激素水平异常，主要包括游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)等的异常，临床上主要表现为甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退及低三碘甲状腺原氨酸(T3)综合征，可影响机体代谢及神经、循环、消化、生殖、骨骼、肌肉等多个系统功能，从而影响患者生活质量。近年来随着我国医疗条件改善，人们逐渐认识到甲状腺疾病筛查的重要性，使甲状腺疾病的诊治率逐年提高。

2 T2DM对甲状腺功能的影响

T2DM与甲状腺功能异常之间存在着密切联系。与一般人群相比，T2DM患者更容易发生甲状腺功能异常，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和低T3综合征。Subekti等[3]对T2DM合并甲状腺功能异常的患病率进行调查发现，9.9%的T2DM患者合并有甲状腺功能异常，其中7.59%表现为甲状腺功能减退，2.31%表现为甲状腺功能亢进。

2.1 甲状腺功能减退

T2DM合并甲状腺功能异常主要表现为亚临床甲状腺功能减退[4]。Han等[5]的Meta分析结果显示，T2DM合并亚临床甲状腺功能减退的患病率为10.2%，相比正常人群，T2DM患者并发亚临床甲状腺功能减退的风险增加了1.93倍。T2DM可通过以下机制引起甲状腺组织损伤及甲状腺功能异常。其一，甲状腺自身抗体阳性T2DM患者，通过甲状腺自身抗体介导的自身免疫机制损伤甲状腺组织，而当损伤进一步加重，甲状腺滤泡细胞分泌的甲状腺激素难以满足机体需求，引起循环甲状腺激素降低；其二，除免疫机制外，T2DM患者代谢紊乱，可直接或间接影响下丘脑-垂体-甲状腺轴功能，使甲状腺激素生成减少，并由于机体长期处于高糖状态，终末糖基化终产物(AGEs)积聚，直接损伤甲状腺滤泡细胞的正常功能，导致机体碘泵功能障碍，从而影响甲状腺激素的合成[6,7]。

2.2 甲状腺功能亢进

T2DM甲状腺功能亢进可能与遗传易感性以及共同的自身免疫基础有关。有证据表明，甲状腺功能亢进患者的近亲中糖尿病发生率近1/3 ，同卵双胞胎中可同时发生甲状腺功能亢进和糖尿病；在发展为甲状腺功能亢进的妇女中，巨大儿阳性病史较多[8]。Gambelunghe等[9]的一项研究显示，谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65Ab)存在的T2DM患者与对照组比较，其血清甲状腺自身抗体明显升高，显示其具有较高的甲状腺自身免疫风险，更容易合并自身免疫性甲状腺疾病。

2.3 低T3综合征

甲状腺功能异常还存在一种特殊的疾病类型，即低T3综合征，又称为甲状腺功能正常的病态综合征(ESS)，主要表现为血清T3及FT3水平降低，反三碘甲状腺原氨酸(rT3)水平升高，同时血清FT4、TSH水平正常，多发生于老年人及伴有严重全身性疾病患者。相关研究[10]表明，T2DM可能诱发血清低T3状态，其血清FT3水平明显低于非糖尿病患者，且血清FT3水平与糖化血红蛋白水平呈负相关。这可能与T2DM患者能量代谢紊乱，循环5’脱碘酶和内环脱碘酶活性受抑，致T4向T3转化减少，向rT3转化增加所致。此外，有研究发现，与正常人群相比，T2DM患者循环白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)浓度明显增加，从而直接或间接导致低T3综合征的发生，并引起患者循环T3和TSH的特征性变化[11，12]。

3 甲状腺功能异常对T2DM的影响

3.1 甲状腺功能亢进对T2DM的影响

甲状腺功能亢进时，循环甲状腺激素增加，全身组织呈代谢亢进状态，交感活性增强，患者食欲亢进、饥饿，从饮食摄入营养增加，肠道中葡萄糖的吸收也增加，同时胰高血糖素促进肝脏葡萄糖输出，出现血糖升高。这种全身代谢亢进状态使胰岛素降解速度加快，机体对胰岛素的需求量急增，而此时胰岛β细胞功能存在双重缺陷，即胰岛素分泌量不足以维持血糖稳态，以及空腹和餐后胰岛素原代偿性分泌增加，从而导致胰岛素抵抗及高胰岛素血症[13]。胰岛素原的分泌增加被认为是胰岛β细胞早期损害的标志，提示胰岛素抵抗程度加重，同时损伤胰岛β细胞功能，破坏机体血糖平衡，促进T2DM进展及并发症发生[14]。

3.2 甲状腺功能减退对T2DM的影响

3.2.1糖脂代谢：甲状腺功能减退对T2DM糖脂代谢的影响机制，可能通过增加机体的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是冠心病、原发性高血压、非酒精性脂肪肝等多种疾病的危险因素，也是T2DM引发上述疾病的病理生理基础之一。即以葡萄糖为中心，由于胰岛素作用缺陷，使机体代偿性分泌过多胰岛素，发生空腹高胰岛素血症以维持血糖稳态；但在空腹高胰岛素血症发生之前，餐后高胰岛素血症业已发生[15]。欣冰等[16]观察生理范围甲状腺激素水平波动与胰岛素抵抗程度的相关性发现，T2DM患者的FT3水平显著低于对照组，进一步根据患者FT3水平分为低、中、高组比较胰岛素抵抗情况，结果显示，FT3水平与Matsuda指数(反应胰岛素敏感性)呈正相关，与HOMA-IR(胰岛素抵抗指数)呈负相关，表明甲状腺激素，尤其是FT3水平降低可能加重胰岛素抵抗，参与T2DM的发生发展。有研究[17]显示，在T2DM患者中，偏高的血清TSH水平与体重指数(BMI)、收缩压、舒张压、血清甘油三酯水平、糖化血红蛋白浓度呈显著正相关，与肾小球滤过率呈明显负相关，说明亚临床甲状腺功能减退可能导致T2DM患者肥胖的发生。此外，TSH水平与血糖、血脂等反映代谢综合征的指标有显著相关性，甲状腺激素可调节血清低密度脂蛋白胆固醇受体活性，甲状腺功能减退患者，其低密度脂蛋白胆固醇的分解代谢显著降低，使依赖低密度脂蛋白胆固醇受体功能的脂蛋白清除受到影响，继而引起血清甘油三酯水平升高[18,19]。还有研究[20]观察发现，T2DM合并甲状腺功能减退患者，其同型半胱氨酸、甘油三酯、总胆固醇水平较对照组、单纯T2DM及单纯甲状腺功能减退组显著升高，即T2DM合并甲状腺功能减退可能加重患者病情。

3.2.2大血管并发症 ：甲状腺功能减退通过与血脂异常、肥胖和高血压等的多种相互作用而增加冠心病的风险。何德全等[21]通过与甲状腺功能正常T2DM患者比较发现，合并甲状腺功能减退的T2DM患者罹患冠心病等心血管疾病的风险明显更高，且这种高风险与机体糖化血红蛋白及血脂水平的升高显著正相关。李凡等[22]对215例T2DM患者临床资料的回顾性分析，比较了不同甲状腺功能水平患者之间年龄、性别、动脉硬化及生化指标的差异，结果显示，甲状腺功能减退组患者年龄、甘油三酯水平和动脉硬化的患病率较甲状腺功能亢进组和甲状腺功能正常组明显升高,差异有统计学意义，提示T2DM患者合并甲状腺功能低下，可加重患者血脂代谢紊乱，进而增加动脉硬化性疾病的发生风险。池潇等[23]的研究表明，亚临床甲状腺功能减退患者血管平滑肌上可能存在甲状腺激素的靶点，而甲状腺激素异常可导致机体血管内皮细胞功能失调，使其生成的内皮源性一氧化氮减少，最终引起血管舒缩功能障碍。由此可知，T2DM患者合并甲状腺功能减退，一方面可直接损伤血管内皮细胞，促进动脉硬化；另一方面通过加重糖脂代谢紊乱，增加患者心脑血管疾病的发病风险。

3.2.3微血管病变：大量证据表明，亚临床甲状腺功能减退症与T2DM之间存在一定的联系。Han等[5]的Meta分析结果显示，DM亚临床甲状腺功能减退患者发生DM肾病的总体OR值为1.74，发生DM视网膜病变的总体OR值为1.42，发生DM周围血管病变的总体OR值为1.85，发生DM周围神经病变的总体OR值为1.87，提示合并亚临床甲状腺功能减退症是T2DM患者出现各种慢性微血管并发症的危险因素。另有研究[24]表明，甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退症引起的血清肌酐水平升高和肾小球滤过率水平降低可通过甲状腺激素部分替代治疗后逆转；当甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退合并慢性肾功能不全时，胰岛素原的分解代谢降低，血浆胰岛素原升高，胰岛素抵抗增强，使患者血糖水平升高，而在甲状腺功能恢复正常后，肾功能与高血糖均得以改善。提示甲状腺激素治疗不仅能较好地保护肾功能，也可以此判断T2DM肾病合并亚临床甲状腺功能减退症患者肾功能预后。

3.3 低T3综合征对T2DM的影响

钟兴等[25]通过观察T2DM合并低T3综合征患者的糖化血红蛋白和胰岛β细胞功能发现，血清T3水平与胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)呈正相关，与血脂和糖化血红蛋白呈负相关，提示低T3综合征可能与血糖控制不佳和胰岛细胞功能受损存在相关性。陈瑛[26]通过观察住院T2DM患者血清甲状腺激素水平，进一步发现患者血糖好转，出院时T3、FT3均高于入院水平，说明随着原发病的控制，血清甲状腺激素水平也有所改善，因而认为T3、FT3的动态变化可作为T2DM发展以及疗效判断和预后判断的指标。此外，低T3综合征和终末期肾病密切相关，Zhang等[27]对104 633例无慢性肾脏病和甲状腺疾病病史，且甲状腺激素水平正常人群进行前瞻性队列研究，定期随访其TSH、FT3和FT4水平，结果在中位随访3.5年后，发现其中1 032例受试者罹患慢性肾脏病，并且发现他(她)们的TSH水平偏高，FT3水平偏低，而FT3水平与T2DM患者的微量白蛋白尿存在独立负相关性[28,29]，所以提示低T3综合征与糖尿病肾病的发生有关。

4 T2DM合并甲状腺功能异常的诊断及治疗

4.1 T2DM合并甲状腺功能亢进

T2DM与甲状腺功能亢进症的临床表现有许多相同之处，有时症状重叠，相互影响，给临床诊断造成困难，增加误诊率及漏诊率，影响早期治疗效果。对于经过规范治疗的甲状腺功能亢进患者，在其乏力、消瘦、食欲亢进等临床症状未见明显缓解，甚至出现加重时，及时检查血糖水平和口服葡萄糖耐量试验以明确是否合并糖尿病；同样对于长期血糖波动较大，规范药物治疗仍控制不佳的T2DM患者，需进一步检查甲状腺功能指标，以明确是否合并甲状腺功能亢进。

T2DM合并甲状腺功能亢进症患者的治疗应坚持两病兼治，其治疗的关键在于控制患者血糖水平的同时，兼顾控制患者的甲状腺激素水平，更要防治两者叠加的并发症。甲状腺功能亢进属于消耗性疾病，患者的基础代谢率显著增加，糖、脂肪及蛋白质等营养物质代谢加快，因而在治疗过程中需保证患者充分能量供应，同时适当减少运动量，防止能量过度消耗，目前多推荐药物联合饮食、运动治疗。有研究[30]指出，合并甲状腺功能亢进的T2DM患者，血糖控制更加困难，临床治疗时需根据甲状腺功能亢进的变化，多关注饮食调整、降糖药物的选择和剂量调整，尽量避免出现低血糖反应。

4.2 T2DM合并甲状腺功能减退

与健康人群相比，T2DM患者更容易发生甲状腺功能减退症或亚临床甲状腺功能减退症，上述文献已表明并发甲状腺功能减退会加重T2DM患者糖脂代谢紊乱，促进各种大血管、微血管并发症的发生。因此，所有T2DM患者均应定期筛查甲状腺功能，已经发生甲状腺功能异常患者需早诊早治。治疗T2DM合并甲状腺功能减退，首先需限制饮食中的能量摄入，同时酌情补充甲状腺素，并行降糖、降脂等药物治疗。外源甲状腺素补充或替代治疗，需根据患者甲状腺功能情况动态调整；甲状腺功能减退控制，且血脂恢复正常后，勿需继续用降脂药物；口服药物或者胰岛素降糖时，要根据患者甲状腺功能减退的程度酌情减量，避免低血糖的发生。亚临床甲状腺功能减退患者，临床症状隐匿，漏诊率、误诊率较高，应引起临床重视，比较有效的策略是定期复查甲状腺功能指标，对于有用药指征的患者，需要及早药物干预。T2DM合并桥本甲状腺功能减退患者，目前推荐硒酵母联合左旋甲状腺素治疗，在改善患者甲状腺功能异常的同时，降低甲状腺自身抗体水平，提升临床治疗效果[31]。

4.3 T2DM合并低T3综合征

T2DM可能诱发低T3综合征，其与甲状腺疾病本身并无关系，在临床诊断时，需要与甲状腺功能减退症相鉴别，主要依据病史、症状、T3、T4及TSH水平等，必要时结合影像学检查。治疗上以往认为低T3综合征患者并不需要甲状腺激素替代治疗，因为T3降低是对原发病的代偿及保护，积极治疗原发病，T3水平即可升高。但近几年研究指出，在积极治疗原发病的同时，还应小剂量补充外源性T3，以尽快升高T3水平，促进患者恢复，改善患者预后，尤其对重症患者[32]。

5 小结

综上所述，在临床实际工作中，甲状腺功能异常大体上可以分为两种情况，即表现为甲状腺功能亢进或者甲状腺功能减退。无论是T2DM合并甲状腺功能亢进还是减退，其临床发病率都比较高，近年还有逐渐上升趋势，临床表现也呈现多样化，两种疾病的同时存在，会导致患者代谢紊乱加重，并增加各种急慢性并发症的发生风险。因此，在T2DM诊治中应充分重视甲状腺疾病及甲状腺功能异常的早期筛查，一旦明确诊断，应及早干预，两病兼治，制定合理有效的血糖综合管理和甲状腺功能治疗的全面管理方案，注重个体化治疗，积极改善患者预后。

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